癫痫持续状态的处理

癫痫持续状态的处理癫痫持续状态可造成严重脑损伤，惊厥持续时间越长，产生不可逆性脑损伤的可能性越大，发作控制越困难，严重时危及生命，故对癫痫持续状态应按急症处理。对惊厥性持续状态必须分秒必争地进行抢救，尽快终止临床发作。SE的治疗包括4个方面：终止发作、防止复发、处理促发因素及治疗并发症。1.治疗原则1）立即控制惊厥：不仅要控制行为发作，还要制止电位的发作。一般临床上惊厥持续5分钟以上，就要考虑静脉给药。选择强有力的抗癫痫药物，经静脉注射途径给予。最好在20分钟以内控制发作，因为不断增多的基础和临床研究支持随着癫痫持续状态持续时间的延长，惊厥越难以控制，更多的将明显的运动性发作转为轻微发作或脑电发作形式[12]。最适给药途径为静脉注射。肌肉注射吸收慢而不可靠，故不提倡。2）维持生命功能：病人应在加强监护病房（ICU）内监护呼吸循环功能，纠正各种代谢紊乱。注意保持气道通畅，吸痰、给氧、监测血氧饱和度；静脉输入5%右旋糖酐/0.45%生理盐水；预防和控制并发症；监测血糖、尿素、电解质、血钙、血镁、抗癫痫药血浓度；特别注意纠正脑水肿、酸中毒、高热、低血糖、呼吸循环衰竭等。3）积极寻找病因及诱因：针对病因治疗。4）长期抗癫痫治疗：发作控制后继续观察随访，复查脑电图，综合评估病史、体格检查及实验室资料，确定癫痫类型，给予长期正规的抗癫痫药物治疗。2.治疗的目的：尽快制止发作，避免发作引起的神经元损害，彻底从持续发作中康复。3.一般措施:SE的治疗可分为一般治疗和药物治疗。一般治疗包括立即将病人列为急诊处理对象，进行病情评估，纠正发作引起的生理指标紊乱。其开始措施应着重于维持通气、呼吸和循环的稳定。当初始急诊处理完成，病人的通气、呼吸、循环稳定后，应抽血化验血浆中各化学指标和抗癫痫药物浓度。最好选大静脉建立静脉通道，并用生理盐水维持。高热可明显加重神经损害，应尽快退热。另一方面，不必过于积极纠正PH值。接下来应对病人作全面评估以确定癫痫持续状态的诊断。一旦SE的诊断成立、生理学指标稳定后，应立即开始特殊药物治疗[13]。4.治疗惊厥性癫痫持续状态的药物理想的的抗SE药物应有以下特点：1)可静脉给药；2)脂溶性高、分布半衰期长、消除半衰期短；3）可快速进入脑内，阻止癫痫发作，且在脑内存在时间足够长，因而可防止再次发作；4）不引起难以接受的副反应，尤其是对呼吸和心脏的抑制作用要弱或无。目前临床常用抗SE的药物如下：1）常用一线药物：（1）地西泮（diazepam）亦称安定。长期以来就是治疗癫痫持续状态的首选药物。本药入脑迅速、止惊快，一般1-2分钟即可生效，80%患儿都能在5分钟内迅速止惊，作用可维持15-30分钟。静脉给药，常用量每次0.3-0.6mg/kg，最大剂量10mg/次，婴幼儿一次不超过2-3mg；静注速度要慢，为1-2mg/min;新生儿0.1-0.2mg/min。本药其分布半衰期短，很快再分布到脂肪组织，使脑浓度下降，可导致惊厥再次发作。必要时15-30分钟可重复上述剂量一次，24小时内可用2-4次。该药缺点是抑制呼吸，对已用过苯巴比妥的病人更慎重。（2）氯硝西泮（clonazpam）亦称氯硝安定。氯硝安定抗痫效果较地西泮强5-10倍，对绝大多数患者有效；且半衰期较安定长，维持时间可达2-6小时。一般剂量为0.03-0.06mg/kg.次，个别可达0.05-0.08mg/kg.次；静脉注射或肌肉注射一次剂量为1-4mg，缓慢静推（大于30秒）。该药副作用为嗜睡、肌无力、呼吸抑制较地西泮强等。（3）劳拉西泮（Lorazepam，atiren）静脉注射很容易透过血脑屏障，作用迅速，2-3分钟内生效。作用时间比地西泮长，可维持12-48小时。抗痫谱广，国外常用作癫痫持续状态首选药。静脉注射，剂量0.05-0.1mg/kg，一次最大剂量为4mg；静注1-2分钟内推完，10-15分可重复1次。副作用少，偶有呕吐、幻觉等。（4）咪哒唑仑（Midazolam）是一种新型的水溶性BZDs，具有传统BZDs不可比拟的优点，水溶性稳定，刺激性小，吸收迅速，代谢快，其代谢产物无活性，因而作用时间短，在中枢神经系统作用的时间较长。它不仅可用于静脉，也可以肌肉注射和口腔粘膜给药。用于治疗SE和RSE先0.2mg/kg静脉注射后，0.1-0.6mg/kg/h维持静脉点滴。由于BZDs类作用时间短，需同时联用苯妥英钠和苯巴比妥等长效抗癫痫药物以防止SE复发，尤其是前者与BZDs合用可以使94%的SE停止发作。BZDs类与是苯妥英钠的前体--磷苯妥英合用，不仅可以取得同样的治疗效果，而且副作用更小。（5）苯妥英钠（phenytoin）文献报道苯妥英钠单药治疗癫痫持续状态控制率为41%-90%。静脉注射负荷量为20mg/kg，溶于0.9%生盐盐水，注射速度1mg/kg.min(50mg/min)，5-20分钟内生效。12小时后酌情给予维持量3-5mg/kg，可减少复发，疗效可维持数曰，其有效率为41-90%，同时还具有不影响意识和呼吸的副作用。该药注射不能太快，否则会引起血压下降、心率减慢，甚至心跳停止，用药时需注意监测心率和血压。苯妥英钠属碱性药物，只能用生理盐水稀释，且不能肌肉注射。（6）苯巴比妥（phenobarbital）本药作为抗癫痫持续状态药物已沿用多年，有效而安全。静脉注射负荷量为20mg/kg，注射速度50mg/min，一次剂量0.3g。负荷量后10-20分钟起效，虽然血、脑浓度平衡需要1小时以上，但可很快达到有效浓度（15-35ug/ml）。因其半衰期很长，故维持时间也长，可达6-12小时。该药主要缺点是抑制呼吸作用较强，对血压和意识也有影响。单用苯巴比妥治疗SE的有效率为82%，常与地西泮合用，可取得较好的控制SE的效果。（7）丙戊酸钠（valproate）丙戊酸钠静脉注射剂可用于治疗2岁以上小儿癫痫持续状态，据文献报道丙戊酸钠对70-85%的SE和RSE有较好的控制效果。首次剂量15mg/kg静脉推注或3-6mg/kg.h，以后按1mg/kg.h速度静脉滴注，总量20-30mg/kg。它具有广谱、耐受性好、无呼吸抑制及降压的副作用，且能直肠给药等优点。2）二线用药（1）副醛（paraldehyde）一线药物无效时选用。每次0.15ml/kg静注（不用塑料管），或0.3mg/kg灌肠。肌注也安全有效，0.1-0.2ml/次，每次小于5ml，深部肌肉注射，注于大腿外侧，30分钟生效。肺病忌用，但临床目前已很少使用。（2）利多卡因（lidocaine）：一线药物无效时可选用，对某些难治性癫痫持续状态速效而安全，静脉注射，首剂1-2mg/kg(或20mg)，静脉缓注：以后用利多卡因静滴，滴速为6mg/kg.hr(或20-40ug/kg.min)，该药具有作用快，维持时间短，不降低意识水平，不抑制呼吸等优点，但剂量过高时可致心率紊乱，血压下降、体温不升、甚至惊厥发生，因而需要心电监护和密切的临床观察。（3）磷苯妥英（Fosphenytoin，FPHT）:商品名为Cerebyx，是苯妥英钠的前体，是目前最为理想的急救新药。具有水溶性，可以肌注。吸收完全，达脑峰浓度需37分钟，半衰期为7.5分钟。据报道他与劳拉西泮联合应用是抗癫痫持续状态最好的配伍。3)难控制癫痫持续状态的用药如果选用了一线抗癫痫药，并用了充分的剂量，在1小时以后仍没有控制惊厥，就要考虑使用全身麻醉。全麻有心脏抑制、呼吸抑制和药理性麻痹的危险，应在ICU监护下进行，并应持续脑电图和脑功能监测，随时观察麻醉下惊厥控制的情况，在惊厥控制后，至少维持2小时，再缓慢撤药。如果惊厥复发，再重新麻醉。常用药物为：（1）硫喷妥钠（thiopentone，sodiumthiopental）：为快速作用的巴比妥类药物，在其他药物无效时试用。静脉注射或肌注，开始缓慢静注，每次剂量4mg/kg，少数可为8mg/kg，最大不超过10mg/kg；静注速度2-8mg/min(或1ml/min)。之后将硫喷妥钠用10%葡萄糖溶液稀释成1%-2%溶液，2mg/min滴注，至发作停止。本药有较强的中枢性呼吸抑制的副作用，事先备好气管插管或呼吸机，随时准备呼吸的抢救。（2）阿米妥钠（amobarbital）：中效巴比妥类药物，半衰期为21小时。剂量为0.5g加于生理盐水10ml，静注速度为0.05g/min，缓慢静滴，惊厥控制后立即停药。应备有人工呼吸机，同时还需应用脱水药。5.非惊厥性癫痫持续状态的药物治疗非惊厥性癫痫持续状态一般不危及生命，但可致不可逆性脑损伤，所以一旦诊断明确，应及时控制发作。复杂部分性癫痫持续状态可静脉用苯妥英钠、苯二氮卓类药物治疗。典型失神癫痫持续状态可静脉用苯二氮卓类药物、丙戊酸钠治疗。不典型失神持续状态药物治疗比较困难，可选用丙戊酸钠和拉莫三嗪，后者虽然效果较好，但起效较慢。6.具体治疗方案：Shorvon[4]对GCSE的治疗是按阶段进行的：1）SE前期（惊厥时间尚不够传统SE定义），首选地西泮，静脉或直肠给药；次选劳拉西泮和咪哒唑仑，静脉给药，尤其是后者，不仅效果好，而且还可以肌肉注射和口腔粘膜给药。2）SE早期（符合SE后最初30分钟），首选用静脉劳拉西泮或咪哒唑仑；次选咪哒唑仑或劳拉西泮及地西泮；三选静脉用利多卡因。3）固定SE，首选亚麻醉剂量的苯巴比妥或苯妥因钠或磷苯妥因，均需静脉负荷，然后给予维持量；次选丙戊酸钠。4）RSE，需要全麻，且预后极差。首选硫喷妥钠或其他巴比妥类药物；次选非巴比妥类药物-异丙酚或咪哒唑仑（它们也可做为首选）。英国SE工作小组[14]对儿童GCSE的治疗也提出分四步的治疗措施：第一步为惊厥发作的10分钟内，静脉给予劳拉西泮（0.1mg/kg），如不能建立静脉通道，则肛门用地西泮（0.5mg/kg），也可鼻腔、口腔点滴或肌肉注射咪哒唑仑。如果10分钟以后，惊厥仍不能终止或又有另外一次惊厥发作则进入第二步，需要第二次静脉使用劳拉西泮（0.1mg/kg），若在第一次直肠使用地西泮后仍无法建立静脉通道，则给予付醛灌肠，10分钟后仍无效，则开始进行第三步的治疗，此时需要应用相对快速起效的长效抗癫痫药物，如静脉使用苯巴比妥或苯妥因钠，由于具有对呼吸和中枢神经系统的抑制作用较弱的优点，因此美国的SE工作小组主张优先考虑使用苯妥因钠，也可以选择静脉使用磷苯妥因、氯硝西泮和咪哒唑仑，SE发作前正在使用苯妥因钠者，则建议首选苯巴比妥。如果开始第三步治疗20分钟后仍持续惊厥则应采用硫喷妥钠快速诱导麻醉，也可以考虑静脉使用咪哒唑仑或吸入异氟烷，但最终的疗效尚不能肯定。必须强调的是EEG监测对于SE的治疗是非常重要的，因为Delorenzo等研究发现，惊厥停止后仍有48%的GCSE患者存在癫痫持续状态后痫性放电（AfterSEictaldischarges，ASIDS），其中14%为NCSE[15]。所以持续性脑电监测不仅非常必要，而且应当在药物治疗的同时，尽早进行，尤其是对于RSE患者，Bleck甚至提出治疗RSE没有EEG监测，就犹如治疗复杂性心律失常没有ECG监测一样[16]。总之，对于GCSE应尽早治疗，以减少其对脑组织的损伤，并发展为RSE。因为SE发作持续越久：1）运动表现越微细；2）EEG恢复将越晚；3）越难以用药物控制发作。通过对GCSE的治疗的四种方案的比较，认为劳拉西泮是治疗SE的首选药物，苯妥因钠或苯巴比妥为第二线药物，第三线药物则为咪哒唑仑或异丙酚，在药物治疗的同时，应尽快的进行脑电监测。甚至有学者认为SE发病机制将会随着时间的推移而发生变化，因此当使用GABAA能激动剂（苯巴比妥、咪哒唑仑或异丙酚等）对RSE无效时，可试用NMDA拮抗剂（如氯胺酮）治疗