白细胞介素

白细胞介素成都医学院2013级临床七班马静1325100340摘要：白细胞介素或介白素（interleukin）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。由于最初是由白细胞产生又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，且一直沿用。实际上，白细胞介素可以由多种细胞产生。免疫系统的功能，在很大程度上依赖于白细胞介素，一些罕见的白细胞介素缺陷不足会导致自身出现免疫性疾病或免疫缺陷。关键词：白细胞介素分类功能效用主要生物学功能：（1）免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。在对免疫应答的研究过程中，在丝裂原刺激的细胞培养上清中发现了许多具有生物活性的分子，研究者各以自己测得的活性进行命名，十几年报道了近百种因子。后来借助分子生物学技术进行比较研究发现，以往许多以生物活性命名的因子实际上是具有多效性的同一物质。为了避免命名的混乱，1979年第二届国际淋巴因子专题会议将免疫应答过程中白细胞间相互作用的细胞因子统一命名为白细胞介素（interleukin，il），在名称后加阿拉伯数字编号以示区别，例如il-1、il-2……，新确定的因子依次命名。只有取行克隆化的基因、明确产物的性质和活性才能得到国际会议的认可。白细胞介素是非常重要的细胞因子家族，现在得到承认的成员已达15个；它们在免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等一系列过程中均发挥重要作用，此外它们还参与机体的多种生理及病理反应。白细胞介素1（一）il-1的一般性质1．Il-1的产生细胞il-1主要由巨噬细胞产生；此外几乎所有的有核细胞，如b细胞、nk细胞、体外培养的t细胞、角质细胞、树突状细胞、星形细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、内皮细胞以及平滑肌细胞均可产生il-1。正常情况下只有皮肤、汗液和尿液中含有一定量的il-1，绝大多数细胞在受到外来抗原或丝裂原刺激后才能合成和分泌il-1。2．Il-1分子il-1有两种不同的分子形式，一种称il-1α，由159个氨基酸组成；另一种称为il-1β，含153个氨基酸；两者由不同的基因分别编码。虽其氨基酸顺序仅有26%的同源性，然而il-1α和il-1β以同样的亲和力结合于相同的细胞表面受体，发挥相同的生物学作用。3．Il-1受体（il-1r）il-1r几乎存在于所有有核细胞表面，每个细胞的il-1r数目不等，少则几十个（如t细胞），多则数千个（如成纤维细胞）。il-1r主要有两种类型：一种为il-1r1，其分子伸入胞浆内的肽链部分较长，起着传递活化信号的作用；另一种为il-1r2，胞内部分的肽段较短，不能有效地传递信号，而是将胞外部分的肽链释放到细胞外液中，以游离形式与il-1结合，发挥反馈抑制作用。gm-csf、g-csf及il-1自身均可提高细胞il-1r的表达水平，而tgf及皮质类固醇能降低il-1r的表达。（二）il-1的生物学活性1．局部作用局部低浓度的il-1主要发挥免疫调节作用。①与抗原协同作用，可使cd4+t细胞活化，il-2r表达；②促进b细胞生长和分化，可使脾细胞的溶血空斑数（pfc）增加100倍，这说明il-1也促进抗体的形成；③促进单核－巨噬细胞等apc的抗原递呈能力；④与il-2或干扰素协同可以增强nk细胞活性；⑤吸引中性粒细胞，引起炎症介质释放；⑥可刺激多种不同的间质细胞释放蛋白分解酶并产生一些效应；例如类风湿关节炎的滑膜病变（胶原破坏、骨质重吸收等）就是由于关节囊内mφ受刺激后活化并分泌il-1，使局部组织间质细胞分泌大量的前列腺素和胶原酶，分解坏滑膜所致；⑦il-1对软骨细胞、成纤维细胞和骨代谢也均有一定影响。2．全身性作用动物实验证明，il-1的大量分泌或注射可以通过血循环引起全身反应。①作用于下丘脑可引起发热，具有较强的致热作用。这种作用与细菌内素明显不同：il-1致热曲线为单向、潜伏期200min左右，而内毒素致热曲线为双向，潜伏期至少为1h；il-1对热敏感、易破坏，而内毒素耐热；给家兔反复注射内毒素可出现耐受，但对il-1不会耐受。②刺激下丘脑释放促肾上腺皮质素释放激素，使垂体释放促肾上腺素，促进肾上腺素释放糖皮质激素，对il-1有反馈调节作用。③作用于肝细胞使其摄取氨基酸的能力增强，进而合成和分泌大量急性期蛋白，如α2球蛋白、纤维蛋白原、c-反应蛋白等。④使骨髓细胞库的中性粒细胞释放到血液，并使之活化；增强其杀伤病原微生物的能力和游走能力。⑤与csf协同可促进骨髓造血祖细胞增殖能力，使之形成巨大的集落；还可诱导骨髓基质细胞产生多种csf并表达相应受体，从而促使造血细胞定向分化。Il-1虽未广泛用于人体研究，但其对免疫系统的特殊作用使它在临床应用方面具有诱人的前景。另外，由于il-1也参与机体的多种病理过程，所以研究il-1抑制物可能也具有实际意义。现已克隆出il-1受体拮抗剂（il-1receptorantagonist，il-1ra），该物质可在体内外封闭il-1的活性，是一种较理想的il-1封闭因子。白细胞介素2（一）il-2的一般性质1．Il-2的产生细胞il-2主要由t细胞（特别是cd4+t细胞）有受抗原或丝裂原刺激后合成；b细胞、n2．Il-2分子il-2分子量为15kd，是含有113个氨基酸残基的糖蛋白，在人类由第4号染色体上的一个基因编码。Il-2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的il-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的il-2敏感。3．Il-2受体（il-2r）il-2的靶细胞包括t细胞、nk细胞、b细胞及单核－巨噬细胞等。这些细胞表面均可表达il-2r。il-2r包含3条多肽链：1条为α链，分子量55kd；1条为β链，分子量75kd；另1条为γ链，分子量64kd。α链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而β链和γ链的胞内区较长，具有传递信号的能力。3种肽链单独与il-2结合亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。（二）il-2的生物活性1．刺激t细胞生长各种刺激物活化的t细胞一般不能在体外培养中长期存活，加入il-2则能其长期持续增殖，因此il-2曾被命名为t细胞生长因子（tcellgrowthfactor，tcgf）。静止的t细胞表面不表达il-2r，对il-2没有反应；受丝裂原或其它刺激活化后t细胞才能表达il-2r，成为il-2的靶细胞；而il-2又可诱导靶细胞增加il-2r的表达。在活体内，il-2对cd4+t细胞的作用是通过自分泌途径实现的，因为活化的cd4+t细胞能够产生大量的il-2；而cd8+t细胞则通过旁分泌途径来维持细胞的生长。Il-2r在t细胞上的表达是一过性的，一般在活化后2～3天达到高峰，6～10天左右消失。随着il-2r的消失，t细胞即失去对il-2的反应能力。因此若要维持正常t细胞在体外长期生长，必须不断地用丝裂原或其它刺激物去刺激t细胞，以维持il-2r的表达。2．诱导细胞毒作用①接受了预刺激信号的cd8+t细胞可以受il-2的作用活化为ctl，发挥细胞毒作用；在一定条件下，cd4+t细胞也可受il-2的诱导而具有杀伤作用。②nk细胞是唯一正常情况下表达il-2r的淋巴样细胞，因此始终对il-2保持反应性。然而静止的nk细胞上只表达il-2r的β链和γ链，对il-2的亲和力低，只能对高浓度的il-2发生反应。一旦nk细胞活化，就表达il-2r的α链，成为高亲和力的受体；大剂量的il-2诱导的lak活性主要nk细胞。③使t细胞作nk细胞产生ifnγ、tnfβ和tgfβ等因子，促进非特异性细胞毒素；还可诱导产生某些b细胞生长因子以及造血生长因子等，从而发挥相应的生物学作用。3．对b细胞的作用il-2对b细胞的生长及分化均有一定的促进作用。活化的或恶变的b细胞表面表达高亲和力il-2r，但是密度较低；较高密度的il-2可诱导b细胞生长繁殖，促进抗体分泌，并诱使b细胞由分泌igm向着分泌igg2转换。4．对巨噬细胞的作用人类单核－巨噬细胞表面在正常时兴有少量il-2rβ链的表达，但是受到il-2、ifnγ或其它活化因子作用后，可表达高亲和力il-2r。单核－巨噬细胞受到il-2的持续作用后，其抗原递呈能力、杀菌力、细胞毒性均明显增强，分泌某些细胞因子的能力也得到加强。（三）il-2的应用研究由于il-2能诱导和增强细胞毒活性，目前应用il-2治疗某些疾病、特别是对肿瘤治疗的研究得到了广泛开展，单独使用il-2或与lak细胞等（详见第四章）联合使用治疗肿瘤取得了一定的疗效；还可望用于病毒感染、免疫缺陷病及自身免疫病的治疗。但il-2的副作用也日益引起人们的注意：il-2可引起发热、呕吐等一般症状，还可导致水盐代谢紊乱和肾、肝、心、肺等功能异常；最常见、最严重的是毛细血管渗漏综合征，使患者不得不中止治疗。Il-2的副作用常与il-2的剂量及用药时间呈相关，停止用药后症状多迅速减轻或消失。Il-2引起副作用的机制是多方面的，但主要是间接性的，即il-2诱导产生的某些因子或杀伤性细胞起着重要作用；现已知lk细胞可通过溶解血管内组织而导致多种副作用。给予适当药物（如吲哚美辛、哌替啶、对乙酰基氨酚等）、采取联合用药、改进给药方式（如少量多次短时间输注）和给药途径（如改全身用药为肿瘤局部用药）等将有效地减轻不良反应。参考文献：[1]曹秀红,张学彦,张晓娜.白介素在溃疡性结肠炎发病机制中的研究进展[J].世界华人消化杂志,2011,30:3143-3148.[2]孔斌.禽网状内皮组织增生症病毒感染对肉鸡主要免疫器官白细胞介素18产生的影响[D].山东农业大学,2011.[3]魏凡华.猪白细胞介素2的巴斯德毕赤酵母表达及活性测定[D].甘肃农业大学,2006.[4]徐先云.野生雁鸭IL-2基因的克隆、表达及其生物活性检测[D].东北林业大学,2013.[5]马青.新型电针仪对急性佐剂性关节炎模型大鼠镇痛抗炎的作用[D].北京中医药大学,2009.[6]刘艳明.哮喘小鼠气道白细胞介素-6、信号转导和转录激活因子3的表达与活化及其作用[D].广西医科大学,2010.[7]胡敬东.鸡白细胞介素18成熟蛋白基因克隆与表达的研究[D].山东农业大学,2004.[8]刘伟.IL-18和IL-18BP融合蛋白在不同载体中的表达和纯化[D].福建农林大学,2008.[9]卫向红.IL-2及IL-2受体与癫痫发病机制关系的研究[D].华中科技大学,2006.[10]王轶.隔姜灸治疗肝郁脾虚型溃疡性结肠炎的实验研究[D].北京中医药大学,2008.[11]范忠玲.鸡白细胞介素18成熟蛋白在昆虫杆状病毒系统中的表达及其活性检测[D].山东农业大学,2010.