白血病.

白血病第一节概述第二节急性白血病第三节慢性白血病第一节概述概念白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞自我更新增加、增殖失控、分化障碍，凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓及其他组织中白血病细胞大量增生积累，并浸润其他组织和器官，正常造血受抑制。分类急性白血病急淋白血病（ALL）急非淋白血病（ANLL）慢性白血病慢性粒细胞性白血病（CML）慢性淋巴细胞性白血病（CLL）毛细胞白血病（HCL）幼淋巴细胞白血病（PLL）按分化的程度和自然病程发病情况在我国发病率为3-4/10万人口在恶性肿瘤所致的死亡率中,男性第六位，女性第七位儿童及35岁以下成人居第一位。病因及发病机制生物因素病毒感染和免疫功能异常人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型自身免疫性疾病物理因素X射线或γ射线等电离辐射化学因素苯及含苯的有机溶剂与白血病发生有些药物可损伤造血细胞致白血病氯霉素保泰松抗肿瘤药物遗传因素其他血液病MDS淋巴瘤多发性骨髓瘤PNH第二节急性白血病一、定义急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。二、分类急性白血病分类FAB分类法急性淋巴细胞白血病（ALL）急性髓性白血病(AML)AML亚型M0~M7ALL亚型L1~L3AML的亚型M0（急性髓性白血病微分化型）M1（急性粒细胞白血病未分化型）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）M3（急性早幼粒细胞白血病APL）M4（急性粒单核细胞白血病AMML）M4EO嗜酸细胞在NEC中≥5%M5（急性单核细胞白血病AMoL）M6（红白血病EL）M7（急性巨核细胞白血病AMeL）M0骨髓原始细胞≥30％，无嗜天青颗粒及Auer，核仁明显，MPO及苏丹黑Ｂ阳性细胞＜3％；电镜下MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性,淋巴系抗原为阴性，血小板抗原阴性M１原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC)的９０％以上，其中至少3％以上的细胞为MPO阳性M２原粒细胞占骨髓非红系有核细胞(NEC)的30%~89％,其他粒细胞10%单核细胞20%M3骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，在NEC中＞30%M４骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30%~80％，各阶段单核细胞＞20%M4EO除M４型的特点外，嗜酸细胞在NEC中≥5%M５骨髓NEC中原单、幼单及单核细胞占的80%以上M６骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞≥30%M7骨髓中原巨核细胞≥30%，血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性ALL亚型L1原始和幼淋巴细胞以小细胞型为主L2原始和幼淋巴细胞以大细胞型为主L3原始及幼淋巴细胞以大细胞型为主,大小较一致,细胞内有空泡,浆嗜碱性,染色深MICM分型形态学（morphology）细胞化学免疫学（immunology）细胞遗传学（cytogenetics）分子生物学（molecularbiology）临床表现一.正常骨髓造血功能受抑制表现贫血发热出血皮肤淤点、淤斑，鼻出血，月经增多，重者脑出血二.白血病细胞增殖浸润的表现淋巴结、肝、脾肿大，骨骼和关节眼部口腔和皮肤CNSL睾丸其他部位的浸润血象血常规白细胞增多＞10×109/L，白细胞正常或白细胞减少＜1.0×109/L，红细胞减少血小板减少60×109/L末梢血涂片：1.可见原始或幼稚细胞。2.正常细胞性贫血骨髓象骨穿是白血病诊断的主要依据和必须检查，FAB协作组：原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）≥30%为AL的诊断标准。低增生性AL骨髓增生低下,原始细胞≥30%在ANLL出现Auer小体,有独立诊断意义急性粒细胞白血病未分化型Ｍ１急性粒细胞白血病部分分化型Ｍ２b急性早粒细胞白血病Ｍ３急性粒单细胞白血病Ｍ４急粒单(伴嗜酸粒细胞增多)Ｍ４Eo急性单细胞白血病Ｍ5b急性红白血病Ｍ６急性巨核细胞白血病Ｍ７急性淋巴细胞白血病L3细胞化学检查ALLANLLAMoLMPO(-)(-)~(+)或(-)~(+)(+)~(+++)PAS(+)成块(-)或(+),(-)或(+),弥漫性或颗粒状弥漫性,淡红色,淡红色或颗粒状非特异_(-)或(+),(+)性酯酶NaF抑制＜50%NaF抑制≥50%免疫学检查1.淋巴系（T/B细胞）2.髓系粒－单系红系巨核系3.急性混合细胞白血病包括急性双表型白血病髓系抗原积分＞２急性双克隆白血病Ｔ或Ｂ系抗原积分＞２急性双系列白血病伴有髓系抗原表达的ALLＴ或Ｂ系抗原积分＞２粒－单系抗原积分≤２伴有淋巴系抗原表达的AML髓系抗原积分＞２Ｔ或Ｂ系抗原积分≤２急性淋巴细胞白血病L1白血病免疫学积分系统分值B系T系髓系2CyCD79aCD3CyMPOCyCD22TCRa/βCyIgMTCRa/δ1CD19CD2CD11CD20CD5CD13CD10CD8CD33CD10CD650.5TdTTdTCD14CD24CD7CD15CD1aCD64免疫学检查根据白血病细胞表达的系列分化相关抗原急淋(ALL)进一步分型B系TdT+CD19+HLA-DR+早前B-ALLCD10-普通B-ALLCD10+前B-ALLCD10+CyIg+成熟B-ALLTdT±CD10±SIg+T系TdT+CyCD3+CD7+前T-ALLCD2-CD1a-sCD3T—ALLCD2+CD5±CD8±CD4±AML常见染色体和分子学异常预后染色体分子学异良好t(15;17)(q22,q21)正常核型伴有孤立的NPM1突变t(8;21)(q22,q22)inv(16)(p13;q22)/t(16;16)(q13,q22)中等正常核型t(8;21)或伴有C-KIT突变孤立的-8孤立的t(9;11)(p22;q23)其它异常不良复杂核型（≧3种的异常）正常核型伴有单独的FLT3-ITDT(6;9)(p23;q34)11q23异常，除外t(9;11)del(5q)、-5、del（7q）、-7t(9;22)(q34,q11)染色体和基因的改变常见白血病类型染色体异常受累基因AML-M3t(15;17)(q22,q21)PML-RARaAML-M2t(8;21)(q22,q22)AML1-ETOAML-M4Eot(16;16)(q13,q22)CBF-MYHHdel(16)t(9;11)(p22;q23)复杂核型生化改变血尿酸增高凝血异常CNSL的变化脑脊液压力增高WBC增高,Pr增高糖定量减少脑脊液涂片找到白血病细胞诊断及鉴别诊断诊断临床表现血象骨髓象染色体免疫表型基因检查鉴别诊断MDS某些感染引起的白细胞异常巨幼细胞贫血急性粒细胞缺乏症恢复期一般治疗处理高白细胞血症白细胞单采同时化疗水化碱化尿液ANLL并用羟基脲ALL用地米防治感染保护性隔离成分输血防治尿酸性肾病维持营养抗白血病治疗治疗策略1.诱导缓解治疗化学治疗是此阶段白血病治疗的基础和主要方法目的迅速达CR（completeremission）CR2.缓解后治疗ALL的治疗诱导缓解治疗VP长春新碱(VCR)和强的松(Pred)DVP柔红霉素(DNR)DVLP左旋门冬酰胺酶(L-ASP)DVLP+CTX&Ara-c(阿糖胞苷)HD-MTX+CHOP70%~80%对于CNSL鞘内注射地米＋MTX／Ara-c颅脑照射缓解后治疗１.HD-Ara-c或HD-MTX早期大剂量强化疗提高患者长期无病生存率巯嘌呤（６－MP）和MTX联合，是普遍采用的有效维持方案２.CNSL进行全身化疗及鞘内注射化疗药物３.睾丸白血病治疗４.HSCTAML的治疗诱导缓解治疗DA:DNR(柔红霉素)Ara-c(阿糖胞苷)NVT(米托蒽醌)IDA(去甲氧柔红酶素)IDA+Ara-c+VP-16CR80%HA:HHar(高三尖杉酯碱)Ara-cAPLATRA(全反式维甲酸)缓解后治疗AMLCR后可采用HDAra－c方案巩固强化复发和难治性AML的治疗１.HDAra－c２.启用新的联合化疗３.年龄偏大或继发性AML可采用预激化疗４.HSCT5.免疫治疗慢性髓细胞性白血病(ChronicmyelocyticleukemiaCML)一.定义慢性粒细胞性白血病（CML）是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。病程发展缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大．在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因，中位生存时间３～５年，有慢性期、加速期、急变期临床表现慢性期（chronicphase,CP）乏力、低热、多汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大可有腹胀．如发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音体检脾大，可呈巨脾，可达盆腔，胸骨中下段压痛，白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。1~4年实验室检查慢性期血常规白细胞明显增多，多超过20×109/L，晚期＞100×109/L，血片中性粒细胞显著增高，可见各个阶段粒细胞，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞居多，原始细胞＜10%，嗜酸嗜碱细胞增多，早期血小板正常或部分增多，晚期减少，并出现贫血。中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低和阴性反应骨髓增生极度或明显活跃，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，红细胞相对减少，巨核正常或增多，晚期减少。细胞遗传学及分子生物学改变90%以上的CML细胞中出现ph染色体，显带分析为t(9,22)(q34,q11)，出现BCR-ABL融合基因阳性，其编码的蛋白主要为P210，P210具有洛氨酸激酶活性，导致CML的发生。加速期（acceleratedphase,AP）发热、虚弱、进行性体重下降，骨痛，逐渐出现贫血及出血。脾持续性或进行性肿大，对原治疗药物无效。维持几个月~数年。加速期1.外周血或骨髓原始细胞≥10%2.外周血嗜碱性粒细胞＞20%3.不明原因的血小板进行性减少或增加；4.除Ph染色体外又出现其他染色体异常+8，双pH染色体、17号染色体长臂的等臂（i17)等。5.粒－单核系祖细胞培养，集族增加而集落减少6.骨髓活检显示胶原纤维显著增加急变期（blasticphase,BP）为CML的终末期，临床表现与AL类似，多为急粒变，急单变和急淋变。往往在数月内死亡。1.骨髓中原始细胞或原淋＋幼淋细胞或原单＋幼单细胞＞２０％2.外周血中原粒＋早幼粒细胞＞３０％3.骨髓中原粒＋早幼粒细胞＞５０％4.出现髓外原始细胞浸润慢粒骨髓象诊断和鉴别诊断诊断临床表现、血象、骨髓象、Ph染色体阳性即可作出诊断鉴别诊断其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。类白血病反应严重感染、恶性肿瘤等基础疾病有相应临床表现中性粒细胞质中常有中毒颗粒和空泡。骨髓纤维化治疗慢性期治疗白细胞淤滞症的紧急处理1.白细胞单采2.并用羟基脲注意水化及碱化尿液分子靶向治疗第一代络氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI）甲磺酸伊马替尼为２－苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使洛氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞增殖．CMLCP的治疗反应定义血液学缓解（HR）完全血液学缓解部分血液学缓解细胞遗传学缓解（CyR）分子学缓解（MR）干扰素目前用于不合适TKI和allo-HSCT的患者。副作用其他化学治疗1.羟基脲为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物2.其他药物Ara-CHHT马利兰ALLoSCT（异基因干细胞移植）是唯一可以治愈CML的方法。慢性淋巴细胞白血病定义慢性淋巴细胞白血病（CLL）是由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。本病欧美较多见临床表现老年多