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2016版WHO肾脏肿瘤新分类型解读2016WorldHealthOrganization(WHO)ClassificationofTumorsoftheKidney:AnUpdate南京军区南京总医院饶秋,周晓军2016版泌尿系统WHO肾脏肿瘤分类2004WHO分类VS2016WHO新分类透明细胞肾细胞癌多房性囊性肾癌乳头状肾细胞癌嫌色肾细胞癌集合管癌/髓质癌粘液样小管状和梭形细胞癌Xp11易位性肾癌神经母细胞瘤相关性肾癌遗传性平滑肌瘤病肾癌综合症相关性肾癌MIT家族易位性肾癌（包括Xp11和t(6；11)易位性肾癌）SDH缺陷相关性肾癌管状囊性癌获得性囊性肾疾病相关性肾癌透明细胞乳头状癌神经母细胞瘤相关性嗜酸细胞性肾细胞癌甲状腺滤泡样肾细胞癌ALK易位相关性肾细胞癌伴平滑肌瘤样间质的肾细胞癌一、肾细胞癌的预后指标1932byHandandBroders1949byGriffithsandThackray1982byFuhrman；103例肾癌1961-1974年；未考虑组织学分型；仅85例获得随访。Fuhrman分级Furhman分级VSWHO/ISUP分级分级FurhmanWHO/ISUPG1细胞核直径10μm圆形，一致核仁不明显或没有400倍显微镜下核仁缺失或不明显G2细胞核15μm，不规则，400倍下可见核仁400倍下瘤细胞可见清晰的核仁，但在100倍下核仁不明显或不清晰G3细胞核20μm，明显不规则，100倍下可见核仁100倍下可见清晰的核仁G4细胞核大于20μm，怪异或分叶，大核仁。染色质凝块，梭形细胞瘤细胞显示明显多形性的核、瘤巨细胞、肉瘤样或横纹肌样分化WHO/ISUPGradeG1G2G3G4WHO/ISUP核分级和预后透明细胞癌乳头状细胞癌伴有核异型性的嗜酸细胞腺瘤肾细胞癌的预后指标•肉瘤样及横纹肌样形态•经常和可识别的癌性成分混合存在，诊断肉瘤样形态无需最低面积比例限制，只要存在肉瘤样分化就需要在报告中指出，并描述所占比例同时报告可识别的癌组织类型。•肿瘤性坏死•需要评估包括肉眼和显微镜下可见的肿瘤性坏死。推荐在透明细胞肾细胞癌的常规报告中指出是否存在肿瘤性坏死及坏死成分的比例。•脉管内肿瘤浸润•现有的证据还不足以证实肾细胞癌微血管浸润是肾细胞癌的预后因子，不应整入肾细胞癌现有的TNM分期之中。•组织学分型•透明细胞肾细胞癌的预后要差于乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌。而乳头状肾细胞癌又分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型预后好于Ⅱ型。集合管癌为高度恶性肿瘤，而透明细胞乳头状癌具有极好的预后二、已知肿瘤的新认识透明细胞癌：肾脏最常见的肾癌类型。起源于近端肾小管上皮细胞。透明细胞癌发生机制•发生机制极为复杂•生长因子(如VEGF、PDGF)过度表达，促进血管生成及细胞过度增殖•抑癌基因VHL突变或失活：占所有肾癌患者的约90%VHL基因突变或失活VHL蛋白缺乏正常氧含量下无法降解HIFHIF聚集生长因子过度表达激活多激酶信号通路细胞增殖血管生成肿瘤发生HIF=缺氧诱导因子VHL-HIF-CA9CD10CA9CA9鉴别良恶性透明细胞病变•组蛋白赖氨酸甲基化酶基因KDM6A(UTX)和KDM5C(JARID1C)、组蛋白赖氨酸甲基转移酶基因SETD2以及染色质重塑复合物基因PBRM1、BAP1突变，并提示预后不良。透明细胞癌：肉瘤样及横纹肌样的形态分化提示不良预后新版WHO分类采用ISUP分级系统，强调肿瘤坏死是独立的不良预后因素多房囊性肾细胞癌低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤•严格标准诊断的多房囊性肾细胞癌患者在肿瘤完整切除的情况下不会出现复发或转移（200多名患者超过5年随访无复发或转移）。•肿瘤完全多房性囊性，内衬单层肿瘤细胞（偶见复层），细胞核WHO/ISUP1级或2级。纤维间隔内可见成簇细胞，但并非实性或膨胀性生长。无坏死、血管侵犯及肉瘤样改变。•诊断应和肾透明细胞癌伴出血囊性变鉴别。低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤：免疫组化和分子病理同肾透明细胞癌相似，表达PAX8和CAIX，大部分肿瘤存在VHL突变和3p缺失，提示其与透明细胞癌在分子病理水平的相关性。低度恶性潜能多房囊性肾肿瘤乳头状肾细胞癌•乳头状肾细胞癌为第二常见的肾细胞癌，根据核级别以及细胞排列层次分为I型和II型。•形态学需要与伴有乳头状结构的MiT家族易位性肾细胞癌、遗传性平滑肌瘤病肾细胞癌综合征相关性肾细胞癌、集合管癌和黏液样小管状梭形细胞癌相鉴别•年龄与性别分布与透明细胞癌相似•52－66岁，男女比例1.8-3.8:1•遗传性和散发性•遗传性和7号染色体7q31MET基因活化突变有关•大多数散发性肿瘤存在7、17染色体三倍体•Y染色体缺失•2016年WHO新增亚型:嗜酸性乳头状肾细胞癌乳头状肾细胞癌•2016年WHO新增亚型•形态学与I型、II型乳头状肾细胞癌及嗜酸性腺瘤均有交叉•免疫组化结果倾向为乳头状肾细胞癌•细胞遗传学研究方面，7、17号染色体是否三倍体存在分歧，Y染色体普遍缺失•预后较II型乳头状肾细胞癌好嗜酸性乳头状肾细胞癌HEHEHEHE嗜酸性乳头状癌HEHE铁染色铁染色嗜酸性乳头状癌p504sVimCD10E-cad嗜酸性乳头状癌Ⅰ型乳头状肾细胞癌Ⅱ型乳头状肾细胞癌嗜酸细胞乳头状癌组织学形态细胞小、胞浆少、单层排列；细胞核级别较高、嗜酸性胞浆、假复层排列；低级别细胞核、嗜酸性胞浆、单层排列；免疫组化常见CK7阳性、E-cad阴性常见E-cad阳性；一部分CK7阳性不确定预后较Ⅱ型好较Ⅰ型差不确定乳头状肾细胞癌的组织学分型肾嗜酸细胞肿瘤•嫌色细胞癌：嫌色细胞大而浅染，细胞膜类似植物细胞。•嗜酸细胞腺瘤：一种肾脏的良性上皮性肿瘤，由胞浆嗜酸性的大细胞构成，其内线粒体丰富，可能来源于集合管的插入细胞。•杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌（杂交瘤）：2016年WHO新增亚型嗜酸细胞腺瘤VS嫌色细胞癌？HEHEHEHE嫌色细胞癌嗜酸细胞腺瘤•定义：又称杂交瘤，同时存在嗜酸细胞腺瘤成份和嫌色细胞癌成份。•共存方式有两种：1、混杂共存。2、分别存在，中间移形过渡。杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌HEHECD10CK7CD117KSP-cad杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌BHD综合症•常染色体显性遗传17p11.2(folliculin)突变缺失等•皮肤肿瘤（毛囊瘤、毛盘瘤）•肺囊肿和气胸•肾多发性肿瘤嗜酸细胞腺瘤，嫌色细胞癌，透明细胞癌和杂交瘤杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌•免疫表型，表达远端小管标记，KIT、parvabumin、kidney-specificcadherin（Ksp-cad）和CK7阳性•免疫表型及FISH均与嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞癌重叠•预后新版WHO分类并未提及，从目前已知的情况看，尚无肿瘤复发和转移的报道杂合性嗜酸细胞腺瘤－嫌色细胞癌集合管癌：集合管癌为侵袭性恶性肿瘤，约2/3患者两年内死亡新版WHO分类对其诊断标准有所放宽集合管癌诊断标准原标准新标准•累及肾髓质；•明显的小管样形态；•间质促结缔组织增生；•高级别细胞学特征；•浸润性生长；•无伴随其它类型的肾细胞癌或尿路上皮癌。•鉴别诊断包括II型乳头状细胞癌、浸润性尿路上皮癌、肾盂腺癌和肾髓质癌等。•集合管癌表达高分子量角蛋白CK19、34βE12和CK7。PAX2,PAX8,OCT3/4,SMARCB1（INI1，少部分肿瘤缺失）和p63的抗体组合有助于诊断集合管癌肾髓质癌：高度侵袭性恶性肿瘤，患者的生存时间以月计算（1天-26月）。肾髓质癌肾髓质癌：形态学特征表现为高度浸润生长，常有黏液背景，筛状结构。肾髓质癌：诊断依据是患有镰状红细胞血液病的年轻人，文献报道多数发生在黑人人种。•免疫组化一半以上病例表达多克隆CEA、CK7、CAM5.2和荆豆凝集素1（Ulexeuropaeusagglutinin-1）。SMARCB1（INI1）的失活是其重要的分子免疫表型。此外干细胞标记OCT3/4的表达也有助于诊断。•如果肿瘤形态、免疫和分子表型都符合髓质癌，但患者没有镰状红细胞特征或镰状红细胞血液病，应诊断为伴有肾髓质癌表型的未能分类肾细胞癌。髓质癌未分类肾细胞癌•定义：不是一种独立的肾癌亚型，而是当肿瘤不能分入现有已知肾癌亚型时，称之为未分类肾癌。•包括低级别/分期和高级别/分期肾癌。•纯肉瘤样癌不能识别其中的上皮成分归属时，可归入未分类肾癌。•低级别嗜酸细胞肾细胞癌以及形态学类似嗜酸细胞腺瘤的肿瘤但具有高级别的细胞核和实性的生长方式也诊断为未分类肾癌。•此外，诊断未分类肾癌的前提需排除浸润性尿路上皮癌或转移性癌。免疫组化标记PAX8、PAX2、RCCmaker和CD10有助于判断其肾源性乳头状腺瘤：常伴随长时间血透、获得性囊性肾病及终末肾。肿瘤无包膜，核分级为低级别，WHO/ISUP1-2级。基于数据显示15mm以内的肿瘤无转移能力，新版WHO分类将其直径从5mm增加到15mm后肾腺瘤：发生于各年龄组，但最常见于女性患者。其形态及免疫表型同分化型肾母细胞瘤和肾源性残余相似，被认为是分化成熟的肾母细胞瘤。免疫组化肿瘤组织可表达CK、CD57及WT1，而EMA和P504S为阴性表达。后肾腺瘤后肾性腺瘤•该肿瘤需要与上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌鉴别，最近的文献提示，Cadherin17（CDH17）在81%后肾性腺瘤阳性表达，而在上皮为主型肾母细胞瘤和实体型乳头状肾癌均为阴性表达，是一种敏感而特异性免疫标记。BRAFCDH17后肾性腺瘤约90%病例存在BRAF基因V600E突变，因此针对BRAF基因V600E突变的抗体也是一个也是该肿瘤的有效鉴别诊断指标。幼年性囊性肾瘤•一种独立的幼年性囊性肾肿瘤。大部分患者小于24个月，男性多于女性。•肿瘤完全有大小不等的囊腔构成，囊壁间为纤细的纤维间隔，局灶可富于细胞，也可见分化较好的小管。无膨胀性生长的实体结节。囊腔衬覆扁平、立方或靴钉样上皮，也可无上皮衬覆。如果发现任何不成熟的肾母细胞瘤成分，应诊断为部分囊状分化的肾母细胞瘤。•大部分幼年性囊性肾瘤具有DICER1基因突变，而部分囊状分化的肾母细胞瘤未见这种改变。•此外，该肿瘤也不同于成人性囊性肾瘤，新版WHO分类将成人性囊性肾瘤纳入混合性上皮间质肿瘤家族的范畴幼年性囊性肾瘤透明细胞肉瘤•发生于儿童的罕见恶性肿瘤，起源不明，患者平均年龄36个月。•约10%的肿瘤具有t(10;17)(q22;p13)易位,产生YWHAE-FAM22融合基因，该基因也存在于一部分高级别子宫内膜间质肉瘤中。•YWHAE-FAM22融合基因可激活cyclinD1表达,因此肿瘤高表达cyclinD1可作为其诊断标记。此外肿瘤存在BCOR基因的框内重复肾横纹肌样瘤：发生于2岁以内的儿童，为高度恶性肿瘤，和中枢神经系统的非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤（AT/RT）属于同一个肿瘤谱系。肾横纹肌样瘤：22号染色体上的SWI染色质重塑复合物核心亚基INI1的双等位基因失活，导致INI1免疫组化表达缺失。同样的改变也出现在肾外横纹肌样瘤以及软组织上皮样肉瘤和肾髓质癌中。因此INI1缺失是肾横纹肌样瘤的相对敏感和特异性标记物。INI1肾横纹肌样瘤•偶尔会出现SMARCB1完整但SWI染色质重塑复合物另一核心亚基SMARCA4（BRG1）突变的病例。最近文献中还报道了SWI染色质重塑复合物亚基SMARCB1、SMARCA2和PBRM1在横纹肌样瘤中同时缺失，提示肾横纹肌样瘤的发生和SWI染色质重塑复合物功能的完整有关，而SWI染色质重塑复合物功能破坏需要多个核心亚基失常的协同作用上皮样血管平滑肌脂肪瘤•上皮样细胞成分比例定义为至少含有80%以上。•肿瘤免疫组化表达色素性标记HMB45、MelanA和cathepsink。•上皮样血管平滑肌脂肪瘤可以为恶性，但恶性的标准尚不能界定和统一血管母细胞瘤•肾间叶新增肿瘤，该肿瘤类似中枢系统血管母细胞瘤。•但和VHL综合征以及VHL基因突变的相关性尚未见报道。•肿瘤生物学行为良性。CA9PAX8CD10Inhibin混合性上皮间质肿瘤家族•包括了以形态学囊性