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毒理学1/71.现代毒理学的概念现代毒理学：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防，诊断和救治的科学。2.毒理学的三大研究领域是什么？三大研究领域：①描述毒理学②机制毒理学③管理毒理学3.毒理学的研究方法有哪些？体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究4.毒理学基本概念：毒性；毒物；中毒；毒效应；适应；靶器官；生物学标志；效应与反应；毒性：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。毒物：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。中毒：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态毒效应：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力，中毒是一种状态，而毒效应是一种表现。适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。生物学标志：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。效应：是量反应，表示暴露一定剂量外源化学物后造成的个体，器官或组织的生物学改变。反应：是质反应，指暴露某一些化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占的比率。5.毒性参数：绝对致死剂量；半数致死剂量；最大非致死剂量；观察到有害作用最低水平；急性毒作用带；慢性毒作用带绝对致死剂量或浓度（LD100/LC100）指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量/浓度（LD50/LC50）：引起半数动物死亡所需的剂量或浓度。通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。最大非致死剂量或浓度LD0或LC0：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。观察到有害作用的最低水平LOAEL：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。急性毒作用带（Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。慢性毒作用带（Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。6.毒作用分为几类？毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应7.生物学标志的概念及分类？毒理学2/7概念：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。分类：①暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。②效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。③易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。8.暴露特征包括暴露途径、暴露持续时间、暴露频率等9.剂量反应关系研究在毒理学中的意义？意义：①有助于发现化学物的毒效应性质；②所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；③有助于确定机体易感性分布；④是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；⑤是安全性评价和危险性评价的重要内容。10.毒物的ADME过程包括那四个过程？ADME过程：吸收，分布，代谢，排泄过程。11.被动转运和主动转运的特点被动转运:包括简单扩散和滤过。其特点是（1）化学毒物顺浓度差通过生物膜的过程；（2）不需要能量和载体；（3）不受饱和限速与竞争抑制的影响。主动转运：（1）转运系统对于外源化学物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构特征的物质才能被转运；（2）载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限；（3）使用同一转运系统转运的外源化学物之间可发生竞争性抑制；（4）需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程。被动转运：12.外源化学物吸收的主要途径⑴经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。⑵经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸收的方式——简单扩散；主要的吸收器官——肺；经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。13.首过消除的概念首过消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少14.蓄积的概念及机体主要贮存库①蓄积：化学毒物的吸收速度超过排泄速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。其蓄积的部位均可认为是储存库。②毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。15.生物转化的概念生物转化：又称代谢转化，化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为心得衍生物的过程。ADME过程：吸收，分布，代谢，排泄过程。16.1相反应包括哪几类反应I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。毒理学3/717.遗传多态性的概念遗传多态性：系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。18.终毒物的概念和主要分为几种类型终毒物：指与直接内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。四种类型：⑴亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。⑵自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。⑶亲核物；⑷活性氧化还原反应物（氧化还原性反应物）：一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制19.解毒过程失效的原因解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；解毒酶失活；某些结合反应被逆转；解毒过程产生潜在的有害副产物。20.靶分子的确认①终毒物与靶标反应并对其功能产生不良影响②终毒物在靶部位达到有效的浓度③终毒物以某种机制与所观察的毒性相关的方式改变靶标分子21.细胞应激及其主要种类细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御和适应性反应根据应激原因不同以及应激反应的差异，将细胞应激分为：热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激、遗传毒性应激22.外源化学物通过启动三种关键性生化紊乱引起细胞稳态失调，哪三种？外源化学物通常通过启动三种关键性生化紊乱引起细胞致死性损伤：ATP耗竭、持续性的细胞内Ca2+升高、ROS和RNS过量产生23.修复障碍引起的毒作用包括哪些？（1）炎症；（2）坏死；（3）纤维化；（4）致癌作用24.毒作用的影响因素包括哪几方面的因素影响毒作用的主要四类因素：⑴化学物因素：①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）；②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）；③不纯物和外源化学物的稳定性。⑵机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响⑶环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的接触特征和赋形剂。⑷联合作用：①非交互作用；②交互作用25.化学物联合作用的类型⑴非交互作用：①相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同；②独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但毒理学4/7不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。⑵交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction）。①协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强②加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。③拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。26.急性毒性的概念及急性毒性试验的目的⑴急性毒性（acutetoxicity）是指机体（实验动物或人）一次或24h内多次接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。⑵目的：①测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。②通过观察动物的中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量－反应（效应）关系和对人体产生损害的危险性。③为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据。④为毒理学机制研究提供线索。27.慢性亚慢性毒性试验的目的亚慢性毒性是指实验动物连续多日接触较大剂量的外来化合物所出现的中毒效应。1）进一步探索受试物的毒作用性质、发生毒效应的类型及靶器官。2）初步确定外源化合物LOAEL、NOAEL及MTD，为慢性和致癌试验提供依据。3)根据化合物的亚慢性毒性和NOAEL，估计慢性接触的危险性，为初步提出接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依据，以确定是否需进一步进行慢性毒性试验4)了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用，为评价受试物是否能应用于食品提供依据。慢性毒性1）确定反复将受试物给予实验动物后出现的慢性毒性作用2）确定实验动物长期接触外源性化合物的毒性下限3）研究外源化合物慢性毒性损害的可逆性。4）阐明外源性化合物毒性的性质、靶器官和中毒机制，为最终评价外源性化合物能否应用于食品提供依据。28.外源化学物致突变的类型主要有哪些？主要有三种，包括：①基因突变，指基因中DNA序列的改变，又叫点突变，可分为碱基置换和移码突变两种类型②染色体畸变，指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，染色体结构异常的主要类型有，缺失、重复、倒位、易位。③染色体数目的变化，或称基因组突变，如非整倍体和多倍体，非整倍体指增加或减少一条或几条染色体；多倍数体指以染色体组为单位的增加。29.染色体结构异常的类型主要包括哪些？举例说明①缺失：染色体上丢失了一个片段②重复：在一套染色体里，一个染色体片段出现不止一次毒理学5/7③倒位：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，则称臂间倒位，不包括则称臂内倒位④易位：一个染色体片段的位置改变了，最常见相互易位，涉及两个非同源染色体片段的交换30.非整倍体和整倍体主要是哪个环节出现异常导致的?染色体数目改变31.外源化学物致突变的机制主要有哪些？化学毒物引起突变的分子机制，如下表：直接以DNA为靶不以DNA为靶碱基烷化（常见烷化剂）对细胞分裂过程影响（纺锤体抑制，秋水仙碱）平面大分子嵌入（吖啶染料）对DNA合成酶系统影响碱基类似物取代（5-溴脱氧尿嘧啶）对修复功能的影响碱基的化学结构改变或破坏（亚硝酸盐和自由基）/二聚体的形成（环丁烷嘧啶二聚体，TT）DNA加合物形成（共价结合）DNA-蛋白质交联物（共价结合，核蛋白）32.遗传负荷的定义是什么？生