皮肤激光与光子进展与现状

皮肤激光与光子：进展与现状中国医学科学院皮肤病医院周展超一治疗理论1选择性光热作用原理选择性光热作用原理（theoryofselectivephotothermolysis）是1983年Anderson等提出来的，其理论精髓在于从理论上阐述了如何在激光治疗时限制组织的无辜热损伤。该原理认为要想将治疗时的热损伤局限在靶组织内，首先必须选择一种光源能最大程度被靶色基所吸收，而周围组织相对不吸收，这是取得选择性治疗的非常重要的一步。通常情况下，靶色基为黑色素、血红蛋白等物质，而他们在相当宽的一个光谱范围内对光的吸收明显要高于周围正常组织的，一般认为当靶色基对光的吸收性高于周围组织10倍以上时，治疗将相对要安全。要想在治疗时最大程度获得热限制，关键的一个步骤是激光治疗时的速度必须较靶组织的冷却时间更短，换言之，激光的脉冲宽度（Pulseduration/Pulsewidth）必须短于靶组织的热驰豫时间(ThermalRelaxTime,TRT)，只有这样，靶组织在吸收光能量后，热能就没有足够的时间释放和弥散到周围组织进而导致周围组织的无辜损伤，这是选择性光热作用最精髓的内容之一。当激光与光子的能量最够大时，靶组织将会被热能摧毁，摧毁的形式依照能量的高低、色基的不同、作用时间的快慢、光源的不同可以是崩解、热变性、坏死、气化等等。2选择性光热作用原理的扩展虽然在色素增加性皮肤疾病的治疗中，选择性光热作用原理得到了最为成功的实践，但是对于脱毛治疗和皮肤血管性皮肤疾病的治疗，这一原理似乎显得不够。因为，毛囊的生长部位：毛乳头是不含色素的，同样位于毛囊隆突部位的毛囊干细胞也不含色素，这些相对“透明”的部位，对于激光能量是相对不吸收的，因此激光对他们也相对没有什么作用。治疗时需要将脉冲宽度适当延长，这样毛干及毛鞘内的黑色素因为吸收光能所产生的热能便有充足的时间扩散到邻近的毛囊隆突部位和毛根部，使毛囊干细胞或者毛乳头生发部位发生不可逆地损伤。但是在这一过程中，仍然存在热限制这一问题，如果热进一步弥散到周围其它组织，就可能导致远离干细胞和毛乳头部位的正常组织的损伤。因此，我们的脉冲宽度必须与靶组织的热损伤时间相适应，所谓热损伤时间（ThermalDamageTime,TDT）就是指导致靶组织出现损伤的时间，即整个靶组织包括基本色基（黑色素）和周围的靶组织（毛囊）冷却约63％的时间，因此这一理论被称为扩展的选择性光热作用原理（Extendedtheoryofselectivephotothermolysis）。这一理论同样是由Anderson等提出来的，是对选择性光热作用的一个重要补充和扩展。事实上在临床中似乎也印证了这一理论的正确性，临床上发现应用长脉冲的翠绿宝石激光脱毛时，脉冲宽度在相当宽的一个范围内（2-20ms范围内），脱毛的疗效与脉冲宽度并不像过去想象的那样，脉冲宽度与毛发粗细间一定存在相关性，换言之，在这一范围内，临床上似乎没有必要再根据毛发的粗细来确定脉冲宽度的长短。激光治疗皮肤血管性疾病的情况多少与此类似：色基是血管内的血红蛋白，而治疗靶位是血管内皮细胞，同样我们需要一个较长的脉冲宽度以便使激光的能量有足够的时间从血管内释放到血管内皮中去。3局灶性光热作用原理皮肤年轻化治疗中很重要的机制被认为是真皮组织受到一定的刺激后出现新的胶原组织。对真皮的刺激可以是带有创伤性的气化型(ablative)治疗方法,也可以是没有明显创伤的所谓非气化型的(non-ablative)治疗。前者的典型代表是脉冲CO2和脉冲铒激光所进行的激光皮表重建（Laserresurfacing）治疗，这种治疗具有明显的创伤，需要有较长的时间恢复，而且治疗风险较大。非气化型的治疗技术非常多，包括红外线激光、血管治疗激光、射频、脉冲强光等治疗技术，这类治疗技术虽然治疗风险很小，但是治疗效果也远非理想。无论是气化型的治疗还是非气化型的治疗，真皮的热刺激反应被认为是很重要的治疗机制。为了增加激光对真皮的刺激作用，一种被称为点阵激光（FractionalLaser）的新型激光诞生了，这是一种利用激光对皮肤进行强刺激而达到治疗目的的新方法。对水具有强吸收性的激光，如脉冲半导体激光、CO2激光或铒激光等，当激光光束直径调节到数百微米一下后，在一定的能量密度下，激光光束能经过表皮穿透进入真皮，由于该类激光对水的吸收性都比较好，因此在激光经过的部位组织会因为吸收激光能量而产生热量，这种柱状的热能会导致该部位发生柱状的热变性区，或者在一定的能量密度下，激光穿透皮肤形成真正的孔径，无论是热变性还是真正的孔径形成，这种损伤均会启动机体的程序化的创伤愈合过程，如果将这些光束排列成点阵状，那么这种点阵状热刺激会均匀地启动皮肤的修复程序，最终导致是包括表皮和真皮在内的全层皮肤发生重塑和重建，达到治疗目的，这就是所谓的局灶性光热作用原理（Fractionalphotothermolysis）。在这一过程中，如果激光光束仅仅引起一个柱状的热变性区域（并非真正的孔径），这种技术被称为非气化的点阵激光（non-ablativefractionallaser），相反如果激光光束的照射最终使皮肤产生了真正意义上的孔径，此时也称为气化性点阵激光（ablativefactionallaser）。4光动力治疗大多数激光-组织间的相互作用最终是一种纯物理性的热作用原理，但是光动力治疗（Photodynamictherapy）却与之不同，是光与药物发生的一种光化学反应。在治疗前首先要应用光敏剂，然后用适当的光源进行照射达到治疗目的。最初它是一种治疗肿瘤的方法，但是目前逐渐应用于美容皮肤科的治疗。光敏剂可以局部使用，也可以静脉推注。外用5-氨基酮戊酸（ALA）后，ALA可被某些增值较快的皮肤组织优先吸收并被转化成具有强光敏作用的原卟啉IX（PpIX）达到较高浓度，当组织中具有较高浓度时，选用合适波长的光线进行照射（如波长位633nm的红光），在光能的参与下，组织中会产生大量的单态氧和过氧化羟基自由基，最终产生对病损组织有选择性的破坏作用（如病毒疣、日光性角化皮损、皮肤肿瘤组织等）。在皮脂腺内，这种单态氧还能对过量增生的痤疮丙酸杆菌具有杀灭作用，因此这种方法也被用来治疗寻常痤疮。静脉推注血卟啉单甲醚(HMME)后，这种具有光敏作用的药物能很快进入到血管内皮并积蓄一定的浓度，当使用适当光源进行照射（如532nm激光或577nm激光），血管内皮中同样会产生大量的单态氧的活性分子，最终产生对病变血管内皮的选择性的损伤作用。临床上用来治疗鲜红斑痣非常有效。5光调作用发光半导体（lightemittingdiode,LED）能发射波长为590nm的低能量密度的黄光，据报道这种波长下LED它可以在皮肤内通过目前知之甚少的非热亚细胞信号途径调节细胞活性，这种效应对波长和脉冲宽度敏感，这种作用被成为光调作用。光调作用对皮肤光老化的治疗作用正受到越来越多的关注。早期的数据提示如果选择合适的波长和脉冲参数，可以诱导胶原增生。LED的光调作用机制被认为是发生在线粒体水平上能量开关机制的活化（Activationofenergyswitchingmechanisms）,吸收的能量能活化细胞功能。细胞色素分子，尤其是在线粒体细胞膜上的细胞色素氧化酶是线粒体吸收光能量的色基。细胞色素由原卟啉IX合成而来，它能吸收562-600nm的光。吸收能量后线粒体细胞膜的触角分子结构会发生变化，二磷酸腺苷转（ADP）变成三磷酸腺苷(ATP)，这一过程使细胞电池（cellbattery）获得充电为细胞活性提供足够的能量。在过去的研究中已证实当培养的纤维母细胞在590nm的LED黄光的照射下，其ATP产量迅速增加，在体内光调作用下产生明显增多的ATP能使皮肤纤维母细胞的代谢活性被启动激活。也存在另外一种作用机制：受体样的作用机制，光调作用调节了细胞的基因活性，使基因表达活性上调或下调，也使细胞的信号途径活化或减弱。合适的治疗参数能使皮肤在临床上产生明显的嫩肤作用，也能在组织学上发生明显改善：LED在能改进皮肤质地的同时，能使真皮乳头层胶原合成增加、减少MMP-1(胶原酶)等。二治疗现状1色素增加性皮肤疾病由于Q开关激光的成功应用，色素增加性皮肤疾病的治疗在近10多年中发生了根本性的改变。一些真皮来源的色素性皮损（如太田痣）获得了几乎100％的清楚率，文刺的治疗也变得简单和方便，部分先天性小痣也能应用Q开关激光并获得一定疗效。但是尚有一些问题目前还不甚满意。部分太田痣治愈后复发；有时候文刺的治疗次数过多，而且部分文刺无法完全清除，咖啡斑以及咖啡色痣性皮损治疗困难，即便部分患者痊愈，但是无法预防其再次复发，咖啡牛奶斑的复发率可能高到0-68%。雀斑治疗尽管疗效非常理想，但仍然有部分患者复发；黄褐斑的治疗仍然是一种挑战，尽管部分医师认为低能量密度的Q开关1064nm激光和点阵激光有效，但是能否真正解决黄褐斑的治疗尚需时间检验，而皮肤黑变病目前似乎还找不到一种有效的治疗方法。2色素减退性皮肤疾病紫外线是一种传统的治疗白癜风的方法，这种方法同样为全身泛发的银屑病提供了很好的治疗手段，在一段时期内，标准的UVB治疗一直是治疗银屑病最有效的方法之一，对银屑病能产生最大反应的光波长是在300nm左右，当波长短于290nm时，其光毒作用会大于治疗作用；而当波长大于330nm时，为了达到与300nm时相同的疾病清除程度，所需要的剂量要提高很多倍。目前临床使用单波长308nm激光来进行治疗，其发光介质为氯化氩，这就是准分子激光。之所以称之为准分子激光，是因为发光物质为卤族元素的氯和惰性元素的氩的混合气体，在一定的光电刺激下，氯和氩能形成氯化氩，这是一种非常不稳定的状态，称之为准分子状态，它很快会分解为氯和氩，在分解过程中，能产生308nm的激光。这种激光为局限性、斑块型银屑病提供了好的治疗方法，也逐渐成为了治疗白癜风的“金标准”式的治疗方法。与标准的UVB比较，308nmUVB准分子激光具有很多优势，它见效更快，它能量大，累积的紫外线照射少，见效快、治疗次数少，通常可能10多次的治疗便有明显疗效，也可以采用每周治疗1次的方法治疗。由于使用的是光斑式治疗头，因此对局限性皮损的治疗非常合适，避免了对周围“正常”皮肤的照射。然而，仍然有一些患者皮损对准分子激光治疗抵抗，治疗费用高也是准分子激光治疗的不足，对全身泛发的皮损治疗相对困难，联合外用药物也能提高治疗效果。就疗效而言，准分子激光的疗效也呈现治疗部位的相关性，通常面部、躯干和四肢的疗效较好，治疗次数少，而肢端、肘关节、膝关节、手腕、手背部的疗效要差一些，这些部位治疗次数多、累积能量大，尤其是手足部位的皮损，治疗仍然较为抵抗。3皮肤血管性皮肤疾病和色素性皮肤疾病不同，皮肤血管性皮肤疾病的治疗更加困难，很多脉冲激光或者强脉冲光治疗都能够获得一定的治疗效果，但是都很难达到满意的结果，例如鲜红斑痣可能仅有10％的病例经过多次治疗后皮损完全清除，另一方面，大约有30％的皮损对脉冲染料激光（PDL）没有治疗反应，原因可能主要与血管的管径大小和皮损深度有关。但是即便如此，过去面对这类疾病的治疗所抱的消极等待的态度(waitandsee)，目前已发生改变，大多数医师认为在今天很多治疗方法有效而安全的情况下，消极等待有时会错过最佳的治疗时机，尤其是血管瘤一般主张应尽早干预。但是从另外一个角度来看，关于这类疾病的现代激光治疗在一定程度上可能存在一定的混乱，这或许是为什么欧洲皮肤激光学会（ESLD）制定了一个旨在指导激光与光子治疗指南的原因。依据这一指南，疗效与正确的诊断分类、激光器的选择和治疗技巧是有关的。一些新的发现可能对开发新的治疗技术有帮助，例如，当血红蛋白吸收一定激光能量后（如经过500-600nm激光的照射）会转变成正铁血红蛋白（methemoglobin)，此时血液曾现淡棕色外观，对红外线吸收明显增强，如果紧接着用1064nm激光进行照射可能会取得更好的疗效。目前有一种同步技术将585nm和1064nm激光在时空上先后发射出来，能