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皮肤恶性黑色素瘤诊疗研究进展1前言皮肤恶性黑色素瘤（cutaneousmalignantmelanoma，CMM）是一种高度恶性的皮肤肿瘤，特点为发展快、转移早、易复发、治疗效果不理想，主要发生于中老年人，近年来发病年龄有年轻化的趋势，发病率不断增高，每年新增的患者可达5万[l],其发病率和死亡率也逐年增高，美国癌症协会2005年统计有59580例新发病例，7770例死于该病，且以每年4%递增，远超于其他恶性肿瘤[2]。CMM恶性程度高，早期易发生淋巴和血道转移，预后差，目前尚无有效的治疗方案，现就CMM的诊断、临床分期、相关治疗进展及预防进行综述。2CMM的临床表现及诊断2.1常见临床分型主要有四型分别为：浅表扩散型、结节型、恶性雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亚洲人最常见类型[3]。2.2早期诊断及相关检查CMM恶性程度高，易转移，预后差，故早期诊断极为重要。“ABCDE”诊断方法为多数学者认同[4]。A（asymmetry）：不对称性，B（border）：弥散状边缘，C（color）：颜色不均，D（diameter）：直径多＞5mm，E（enlargement）：增大或进展趋势。组织学活检已普遍开展，切除活检包括病变边缘1～2mm的正常皮肤；对病灶较大切除检困难时，切开活检可以考虑；刮取活检需包括整个病变范围以及皮下组织；钻取活检常用于直径小于1cm的病灶，对于较大病变组织，则需多处取材避免样本错误；细针抽吸活检不建议用于原发CMM；病理组织学诊断不能确定是否为CMM，而临床高度可疑者，则有必要再次活检。血清学检测如HMB45、S-100β、LDH、MIA等均可用于辅助诊断。病理活检证实CMM的患者，详细病史、体格检查、各系统排查和追踪随访都应进行。淋巴结病变、肝肿大、神经病学症状、骨痛和胸片异常应高度怀疑肿瘤转移。研究表明，胸片有15%的假阳性率，不推荐常规CT和PET筛查，除非已知有转移或血液学检查及胸片发现了异常。2.3CMM的分级与分期AJCC[5]新修订TNM分级。T分级：Tx原发肿瘤不确定，T0无肿瘤存在证据，Tis原位肿瘤，T1（a/b）肿瘤厚度≤1.0mm，T2（a/b）肿瘤厚度1.01～2.0mm，T3（a/b）肿瘤厚度2.01～4.0mm，T4（a/b）肿瘤厚度＞4.0mm。a无溃疡，b有溃疡。N分级：N0无淋巴结转移，N1（a/b）单个淋巴结受累，N2（a/b）2～3个淋巴结受累，N3（a/b）4个或以上淋巴结受侵，广泛淋巴管受累或多个卫星灶。a微小转移，b可触及的转淋巴结。M分级：M1a远处皮肤皮下组织、跳跃式淋巴结转移，M1b肺转移，M1c其他内脏转移和远处转移，伴或不伴有血清LDH的改变。结合CMM生物学行为、自然病程与临床结果，CMM的分期可分为0、IA、IB、IIA、IIB、IIC、IIIA、IIIB、IIIC和IV期。0期Tis是原位CMM：细胞重度不典型性增生；I、II期病变局限于原发灶：IA（T1aN0M0），IB期（T1bN0M0）和T2aN0M0），IIA（T2bN0M0）和T3aN0M0），IIB（T3bN0M0）和T4aN0M0），IIC（T4bN0M0），III期有局部转移：IIIA（TN1aM0），IIIB（任何T（N1b/N2a）M0），IIIC（任何T（N2b/N2c/N3）M0），IV期有远处转移（任何T任何NM1）。血清乳酸脱氢酶（LDH）升高常出现于IV期病变。3CMM的相关治疗3.1外科手术回顾性资料显示手术切除是最有效和首选的治疗方法[6]。近年来手术切除不再像已往那样进行扩大切除或截肢手术，治疗原则是手术切除原发灶，其中可先行活检手术，即将病灶连同周围0．5～1cm的正常皮肤及皮下脂肪整块切除后作病理检查，切忌在肿瘤上只钳夹取活检，除非表面己破溃。WHO的MM的诊疗评价协助组认为：切除活检对预后无不良影响，反为临床医生了解病灶浸润深度和范围、制订更合理的手术方案提供了思路。切除方法有一般外科切除和显微外科切除。WHO最近公布的15年随诊结果显示：肿瘤厚度1mm、距肿瘤lmm切除是安全的，而国际MM外科协助组(IMC)对中间厚度1～4mm的研究显示：距肿瘤2mm切除不仅是有效的，而且显著降低了对皮肤移植的要求，对厚度4mm的CMM相关前缘性研究尚未报道，但一般认为厚度4mm的CMM距肿瘤3～5mm作广泛切除是较安全的，不管手术切除范围大小，均要求切缘通过病理检查为阴性，对黑色素细胞不典型增生建议同样手术扩大切除，对复发或转移的高危患者所有部位仍需广泛淋巴结清扫。Ⅳ期的外科切除包括相关的皮肤、中枢、肺、消化道等部位。单纯的远处肺转移和皮下复发灶的切除，仍应尽可能的行姑息切除以减少患者痛苦，延长存活期，特殊部位如胃肠道恶性黑色素瘤切除范围是3～7cm，CMM原发灶的切除深度应该等同于切除原发灶最小切缘的宽度，肿瘤区的深筋膜是否切除仍有争议，但对肿瘤侵犯皮肤厚度超过4．0mm者多主张切除深筋膜。根据最新研究尽管还未得出3cm优于2cm切缘的证据，但英国黑色素瘤研究组对病变较厚者推荐3cm。Weyandt等[7]认为手术方式的选择不应一概而论，由于肿瘤早期为局部病变，后期为全身系统疾病，应该根据肿瘤的厚度决定手术方式。3.2生物免疫治疗从恶性黑色素瘤的肿瘤抗原表位被发现后,恶性黑色素瘤的免疫治疗就开始成为研究热点。过继性细胞治疗又称肿瘤浸润淋巴细胞的回输治疗,以TIL的回输效果最为显著。随着对树突状细胞的深入研究发现,DC是惟一有能力呈递肿瘤抗原并致敏初始T细胞的最具潜能的抗原提呈细胞。抗肿瘤免疫效应最终需要肿瘤特异性T细胞的作用,维持这些T细胞的生存十分重要,而DC恰恰扮演了激活和维持肿瘤特异性T细胞的重要角色,此外,DC还可以激发免疫记忆保护,在宿主再次受到肿瘤细胞攻击时发挥保护作用。抗体药物主要是抗细胞毒性T细胞相关抗原4即cTLA_4的单克隆抗体ipilmimuba。研究证实,此药可延长晚期黑色素瘤患者生存期。该试验纳入反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者,并将其分入ipilimumab单药组、gp一00(肿瘤疫苗)单药组和ipilimumab+gp100组。最终结果显示,ipilimumba单药组患者S0期最长,且较gp100单药组显著延长(10.1个月对3.7个月,ipilimumab单药组患者死亡风险降低了32%一3%4。目前,多项正在进行的大型111期随机对照研究,都比较了ipilmimuba单药和ipilimumab联合达卡巴嗦等化疗药物或其他靶向[8]药物的疗效。瘤苗尽管瘤苗的研究进展比较缓慢,但是抗CTLA一4抗体和一些别的免疫调节抗体的出现还是给瘤苗的研究带来一些新的希望,表明这些抗体可以维持由瘤苗产生的免疫反应。此外,HAL限制性黑色素瘤肿瘤相关抗原(T从)的发现使特异性地以肿瘤细胞为靶向的瘤苗治疗成为可能。信号传导通路抑制剂目前研究最多的为c一MT抑制剂和B型有丝分裂原激活的蛋白激酶依赖性激酶的激酶B(ARF)抑制剂。目前有3种KIT抑制剂[9]正处于临床试验阶段,分别为miatniib,nilotinib和dasatinib。Sorafenib是一个非选择性的BARF广谱激酶抑制剂,在最初是用来联合卡铂和紫杉醇用来治疗肺癌,随后发现在其也具有抗黑色素瘤活性。目前对这个药物已经完成了大规模的111期临床试验,但最终作为二线治疗药物和一线治疗药物均告失败。3.3生物化学治疗由于恶黑为免疫原性较高的肿瘤,其治疗方式广泛应用肿瘤生物治疗。肿瘤生物化疗是生物免疫治疗和化学治疗联合应用于肿瘤的全新综合治疗模式,是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发展趋势和肿瘤的分子生物学行为,结合病人的全身情况,有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗。国外报道一组晚期或转移性恶性黑色素瘤的临床疗效,应用生物化疗的有效率为60%,完全缓解率为20%。美国MDAnderson肿瘤中心介绍序贯联合应用氮烯咪胺+l]项铂长春碱类十干扰素+白介素2的生物化疗方案,完全缓解率达2%1。3、基因靶向治疗KTI和BRAF基因是中国黑色素瘤患者重要的癌基因。Vmeurafenbi是一种可抑制黑素瘤BARF基因突变的分子靶向药物,可阻断变异的BARFV600E蛋白功能,从而阻断此基因介导的肿瘤增殖。2011年8月17日,美国FDA批准的针对BARF突变黑色素瘤的靶向治疗药物(vemurafenib)治疗晚期(转移性)或不可切除的黑色素瘤,尤其是肿瘤表达BARFv6OOE基因变异者。早期临床试验证实,vemuarfonib治疗伴有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者具有较好疗效[10]:患者全身多处转移灶(包括肺转移、肝转移和骨与皮下转移灶)都显著缩小,且肿瘤快速缓解。多数患者在接受治疗数天至数周后,自觉症状显著好转;治疗2周后,通过全身正电子发射体层摄影(PET)一CT可见,大部分肿瘤转移灶消失。但该药仍面临的挑战之一是即使该药在患者身上快速起效,但其疗效维持时间通常仅为6汁个月,耐药后肿瘤又重新快速生长。伊马替尼是针对KIT突变的小分子靶向药物,对存在KIT突变或者FIHS检测存在中华医学会第十八次全国皮肤性病学术年会书面交流412扩增的转移性黑色素瘤患者在理论上有效,中国晚期黑色素瘤KTI变异患者对于伊马替尼400mg/d治疗有较高的反应率,毒副反应可以耐受,伊马替尼有可能成为亚洲晚期黑色素瘤患者中针对特定靶点的靶向药物。3.4放射治疗传统观点认为，黑色素瘤对于放射线呈抗拒性而不主张放疗：研究结果显示放疗虽不如外科手术确实有效，但在一定程度上能对病变有所缓解。放疗对恶性雀斑样黑色素瘤有肯定疗效，推荐照射范围包括病灶周围2c／n的正常皮肤。Anderson等主张对Ⅱ期、Ⅲ期患者，5次给予300Gy剂量的术后放疗，有效的局部控制。淋巴结转移或复发的患者以及适宜的淋巴结清扫术后患者，进行术后放疗可获得肯定的疗效。但放疗对神经组织有害，故眼部及中枢神经系统附近的病变，不采取放疗”[11]。2011年CMM诊治指南新分为辅助放疗原则和姑息放疗原则，新增:(1)建议鼻咽&食管粘膜原发黑色素瘤辅助放疗;(2)脑转移的放疗，首选立体定向放疗，如转移灶个大于5个，直径大于或等于3cm，可考虑全脑放疗；（3）脑转移灶切除后可行全脑放疗[12]。4CMM的预后与预防4.1预后对I和II期病变，影响预后的因素主要在于肿瘤厚度、溃疡和分型。研究发现，肿瘤厚度介于1～6mm，复发和死亡危险呈线性增高，而厚度＞6mm则该线性关系趋于平稳。原发黑色素瘤溃疡的发生率为21%～60%，溃疡的存在使5～10年的肿瘤复发率增加33%；溃疡发生和肿瘤厚度有直接关，有、无溃疡的平均肿瘤厚度分别为2.6mm和0.8mm[13]，溃疡已经成为局部复发和生存率的独立危险因素。结节型较浅表扩散型预后差。III期病变预后的主要影响因素是淋巴结状况，Cox回归分析证明受累淋巴结的数量与预后负相关[14]。4.2预防对大多数人而言，轻度的日光暴露并无害处，相反还是有益的，有助于体内维生素D的活化，使人精力充沛。据报道[15]，持续、柔和的Et照会使皮肤略黑，不会灼伤皮肤，甚至还可能预防黑色素瘤。但日光是把双刃剑，日光中的紫外线(uV)可引起皮肤损伤，严重时可导致黑色素瘤和皮肤癌的发生，两种已知的紫外线uV—A和uV—B可穿透大气层，UV—A被认为引起皮肤老化，uV—B可引起黑色素瘤，过度的uV还可能抑制免疫功能，加速肿瘤形成。因此预防黑色素瘤要做到以下两点。4．2.1避免人为用物理和化学因素损伤皮肤色素痣有些缺乏医疗常识的人对皮肤色素痣用手掐，用针挑，用化学药品腐蚀企图去除色素痣，但这种人为损伤刺激而未完全清除色素痣的行为可能使色素痣恶变，需高度警惕。清除色素痣必须到正规医院行手术或激光切除。4.2.2聪明防晒预防黑色素瘤有3种基本方法可以避免过度暴露于紫外线：［１６］①避免暴晒并进行恰当的遮蔽。夏季外出应撑伞、带帽，应着浅色绵织衣裤，勿着化纤编织衣，因后者可被大量紫外线通过。②夏季户外活动应尽量在树荫下进行。③巧用防