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盐酸度洛西汀肠溶胶囊项目立项论证意见稿1.简介盐酸度洛西汀(duloxetinehydrochloride/Cymbaha，以下简称为度洛西汀)是美国礼来EliLilly公司开发的一个5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。5一羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5一羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5一羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市。度洛西汀2006年的全球销售额即超过13亿美元，2007年和2008年的销售额又分别大幅增至2l亿和27亿美元，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。化学名称:盐酸度洛西汀;(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐Duloxetinehydrochloride;N-Methyl-gama-(1-naphthalenyloxy)-2-thiophenepropanamine分子式：C18H19NOS.HCl;C18H20ClNOS分子量：333.88结构式：CAS：136434-34-9【用途】对于抑郁症、糖尿病性周围神经病引起疼痛以及紧张性尿失禁有疗效。2.原料药来源国家局已批2家企业生产，0家进口原料药。如下：1.盐酸度洛西汀(国药准字H20061262上海万代制药有限公司86900777000046)2.盐酸度洛西汀(国药准字H20130055江苏恩华药业股份有限公司86901435000170)3.国内上市批准情况国内盐酸度洛西汀主要为肠溶片和肠溶胶囊。片剂是国内生产，胶囊是国内进口的。具体信息如下：3.1肠溶片1.盐酸度洛西汀肠溶片(国药准字H20130056江苏恩华药业股份有限公司86901435000187)，规格：20mg(按度洛西汀计)3.2肠溶胶囊（进口）1.盐酸度洛西汀肠溶胶囊(H20110317H20110318H20110319H20110320EliLillyandCompany86978396000143869783960001368697839600012986978396000112)，规格：30mg7粒/板/盒,14粒×2板/盒；30mg14粒/盒；60mg7粒/板/盒,14粒×2板/盒；60mg14粒/盒。4.FDA批准情况FDA批准的肠溶胶囊和缓释胶囊两种。4.1肠溶胶囊1.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号021427ELILILLYANDCO)2004/08/03，规格：20mg；30mg；60mg；2.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号021733022148022516LILLY)，规格：20mg；30mg；60mg；3.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090694LUPINLTD)2013/12/11，规格：20mg；30mg；40mg；60mg；4.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090723DRREDDYSLABORATORIESLTD)2013/12/11，规格：20mg；30mg；60mg；5.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090728090739ZYDUSPHARMACEUTICALSUSAINC)2014/01/08，规格：20mg;30mg;60mg;6.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090745SUNPHARMAGLOBALFZE)2013/12/11，规格：20mg；30mg；60mg；7.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090774TORRENTPHARMACEUTICALSLTD)2013/12/11，规格：20mg；30mg；60mg；8.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090776ACTAVISELIZABETHLLC)2013/12/17，规格：20mg；30mg；60mg；9.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090778AUROBINDOPHARMALTD)2013/12/11，规格：20mg；30mg；60mg；10.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号090783TEVAPHARMACEUTICALSUSA)2013/12/11，规格：20mg；30mg；60mg；11.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号202045APOTEXINC)2014/06/11，规格：20mg；30mg；60mg；12.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号202949ALEMBICPHARMACEUTICALSLTD)2014/06/09，规格：20mg；30mg；60mg；13.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelpellets;oral(申请号203088BRECKENRIDGEPHARMACEUTICALINC)2014/06/11，规格：20mg；30mg；60mg；4.2缓释胶囊1.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelease;oral(申请号090669IMPAXLABSINC)，规格：20mg；30mg；60mg；2.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelease;oral(申请号090773WOCKHARDT)，规格：20mg；30mg；60mg；3.Duloxetinehydrochloridecapsule,delayedrelease;oral(申请号090775SANDOZ)，规格：20mg；30mg；60mg；5.国内盐酸度洛西汀注册情况国内主要为原料药和肠溶片及肠溶胶囊的申报，注册厂家较多。注册类别注册情况原料药7家肠溶片2家肠溶胶囊6家原料药（进口）2家肠溶胶囊（进口）3家6.盐酸度洛西汀质量标准盐酸度洛西汀盐酸度洛西汀肠溶片盐酸度洛西汀肠溶胶囊7.知识产权情况经过查询到相关制剂专利如下表：序号申请号专利名称12014101049053一种盐酸度洛西汀软胶囊加工方法22013105697845全氟醋酸在盐酸度洛西汀中的检测方法32013106924545一种盐酸度洛西汀药物组合物及肠溶缓释制剂和制备方法42012103091662一种盐酸度洛西汀晶型及其制备方法52012102612234一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法62013104939118一种盐酸度洛西汀的制备方法72012102204841一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂82013104939832一种盐酸度洛西汀的中间体的制备方法92012100977690一种抗抑郁症药物原料药盐酸度洛西汀的制备新工艺102013101076709一种盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备的方法112011104379028一种盐酸度洛西汀的制备方法122013100658505一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法13201110220256X一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法142009102163394盐酸度洛西汀的合成工艺15200780023170X晶体盐酸度洛西汀162007800231714晶体盐酸度洛西汀172007800253003盐酸度洛西汀的多晶型182007101560871一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法19US6596756专利1treatmentoffibromyalgia成年纤维肌痛的治疗2023年20US5023269专利2aryloxysubstitutedpropanamines3-芳氧基-3-取代的丙胺2011年过期21US5508276专利3制剂专利Duloxetineentericpellets2016年4月过期盐酸度洛西汀在国内已经上市，虽然有很多合成和制剂的专利，但在美国的制剂专利2016年4月过期，我们可以避开国内专利方面问题，故专利方面问题不大。8.生产可行性目前，我们是按6类药申报胶囊方面考虑，难点就是肠溶性的胶囊。而且胶囊国内仿制的较多，市场风险会增加，工艺技术方面还需进一步调研。9.医保相关度洛西汀相关制剂属于是乙类医保品种。9.1医保目录628度洛西汀口服常释剂型乙类国家13.3.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂667度洛西汀口服常释剂型乙类北京市13治疗精神障碍药13.3抗抑郁药费用需由个人部分负担。953度洛西汀口服常释剂型乙类上海市13治疗精神障碍药物13.3抗抑郁药物13.3.8选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂10.国内盐酸度洛西汀的最高零售价格药品名称剂型/规格/单位市场价格生产厂家每单位价格来源盐酸度洛西汀肠溶片肠溶片20mg*20粒/盒93.70上海中西制药有限公司4.685元/mg（粒）浙价医[2013]28号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊60mg（7粒）/盒250.90美国礼来公司EliLillyandCompany4.1817元/mg35.84元/粒浙价医[2013]28号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊30mg（7粒）/盒81.40美国礼来公司EliLillyandCompany2.713元/mg11.63元/粒浙价医[2013]28号盐酸度洛西汀肠溶胶囊肠溶胶囊20mg×20粒/盒94.8上海中西制药有限公司4.74元/mg（粒）政府定价口服制剂国内生产的每粒最高4.685-4.740元，而盐酸度洛西汀原料药查询有报价1kg99%3500/5000元，即每20mg原料药成本为0.07/0.1元，按原料药成本计，本项目口服制剂价值增加46.85倍到67.71倍。由此可见，此项目利润有限。11.市场情况药物作用机制、疗效和安全性2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准度洛西汀治疗成人严重抑郁症。这是度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括512例受试者的随机、双盲、安慰剂对照关键研究心j1显示，度洛西汀一日1次60nag治疗9wk能较安慰剂显著降低《17项目汉密尔顿抑郁评级量表(tlDRS一17)》总得分，且用药1wk后即显著改善抑郁症状。另一项对478例中国、韩国等国严重抑郁症患者进行的研究证实，度洛西汀一日1次60mg疗减轻抑郁症状的疗效至少类于目前最常用的选择性5一羟色胺再摄取抑制荆之一帕罗西汀(paroxetine/Paxii)20mg/d，同时副反应更少(小)，且不会引起患者体重增加和性功能障碍。除此之外，度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用5一羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。度洛西汀有望替代5一羟色胺再摄取抑制剂成为用于严重抑郁症治疗的一线选择。完全缓解(症状消失)是抑郁症急性