第四章注射剂与滴眼剂

第四章注射剂与滴眼剂教学目的1.掌握灭菌与无菌技术；2.注射剂的概念、特点、质量要求、制备工艺、注射剂的处方组分和热原3.熟悉注射用水质量要求、制备和注射剂的质量检查4.了解空气净化技术、冷冻干燥技术和典型的注射剂处方与制备工艺分析掌握输液的分类与质量要求及制备；眼用药物的吸收途经及影响吸收的因素5.熟悉输液的质量检查、主要存在的问题及解决方法；注射用无菌分装产品及注射用冻干制品；眼用液体药剂的制备6.了解输液的包装、运输与贮存和典型输液处方及制备工艺分析；典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析；滴眼剂处方及制备工艺分析；其它灭菌与无菌制剂重点：注射剂的概念与特点及质量要求与灭菌方法难点：注射剂的常用附加剂的特点及应用重点：输液剂的概念、质量要求、制备方法难点：眼用药物的吸收途经及影响吸收的因素概述一、定义和分类注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。按分散系统可分为四类：（1）溶液型注射剂：（2）混悬液型注射剂：在水中溶解度小或为延长疗效的药物，可制成灭菌的水或油混悬液。如鱼精蛋白锌胰岛混悬液。（3）乳浊型注射剂：油类或油溶性药物，可制成乳浊型注射剂。（4）注射用无菌粉末：系将药物的灭菌粉末分装在安瓿或其它适宜的容器中，临用前以适当的灭菌溶媒溶解或混悬后使用的制剂。如苯巴比妥钠等。二、特点1、作用迅速可靠。2、适用于不宜口服的药物：青霉素、胰岛素易被消化液破坏，链霉素不易吸收，酒石酸锑钾易引起呕吐。3、适用于不能口服的病人。4、产生局部定位作用：局麻药的使用和造影剂的局部造影。5、使用不便，注射疼痛。6、制造过程复杂，质量要求高。三、给药途径1、肌肉注射：水溶液、油溶液、混悬液、乳浊液均可，注射量5ml以下。2、静脉注射：油溶液和混悬液不能注射，可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物也不能注射。可适用于其它注射途径有刺激的药物（如氮芥）。3、皮内注射：用于过敏性试验或疾病诊断，如结核菌阳性试验。4、皮下注射：一般为水溶液，不需等渗，药物吸收较皮内稍快。如胰岛素注射液、疫苗等。小儿静脉过细不易的静注时可皮下注射。5、脊椎注射：PH值及渗透压应与脊椎液相等，只能制成水溶液，一次剂量不超过10ml。6、其它：动脉注射、心内注射、关节内注射等。四、质量要求1、无菌2、无热原：某些生化药品，如肌苷注射液等，以及量大的、供静脉注射及脊椎注射的需经热原检查。1.澄明度2.PH值3.渗透压：原则上要求与血浆的渗透压相等或接近。但脊椎注射必须等渗，大量输入体内的也应等渗或稍偏高渗。4.安全性：不应对组织产生刺激或发生过敏反应。5.稳定性：有必要的物理、化学与生物稳定性。6.其它：如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定。热原一、定义热原系指微生物的尸体及其代谢产物内毒素。由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，主要致热成分为脂多糖。热原的分子量小的为15000，高者达400万，常为100万。分子量越大致热作用也越强。二、性质1、耐热性2、滤过性：体积小，约为1~5μm，可通过一般滤器。1.水溶性2.不挥发性3.不耐强酸、强碱、强氧化剂。4.其它：超声波、离子交换树脂等也可破坏部分热原。三、污染途径1、从溶剂中带入：主要指注射用水。要求：（1）蒸馏器装隔沫装置，操作应规范，定时进行内毒素检查；（2）在制备后12小时内使用，实际生产中控制更严；（3）用优质低碳不锈钢贮罐贮存，并在80℃以上保温，或65℃以上保持循环，或在4℃冷藏。2、从原料中带入：营养性药物如葡萄糖，因包装损坏、受潮而滋生微生物可产生热原；用生物方法生产的药品如抗生素、水解蛋白、右旋糖酐等，易带入致热物质。1.容器、用具、管道和装置等污染2.制备过程中污染：室内卫生条件差，操作时间长等。3.临床使用时所用器具带入四、去除方法去除器具中热原：1、高温法2、酸碱法去除药液中热原：1.吸附法2.超滤法：膜孔仅为3~15nm，可除去细菌与热原。3.凝胶过滤法：曾用二乙基氨乙基葡聚糖凝胶A-25（分子筛）制备无热原去离子水；生化药品不稳定且易污染，处理不当会降低其活性或含量，用此法除去热原不影响其活性。4.离子交换法：用301#弱碱性阴离子交换树脂10%与122#弱酸性阳离子交换树脂8%除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。一、检查方法1.家兔法：注入体内后，定期检查家兔的体温变化，若体温升高超过规定的判断标准即为阳性。缺点：（1）操作繁琐；（2）有时兔温升高会被检样品中存在的某些药物阻抑，如高浓度的抗生素；（3）有时药物是内源性热原，如吗啡及衍生物，它们会干扰热原反应；（4）放射性药剂、肿瘤抑制剂等也不宜用家兔进行检测。2.鲎试剂法：本法已被USP（20版）收载。操作：取鲎试剂0.1~0.2ml，于37℃水浴保温60分钟，出现胶凝现象或稠度和不透明度增加者为阳性；无变化或仅有絮状物者为阴性；阳性对照：用已知浓度的标准内毒素以注射用水稀释后，再加入定量鲎试剂，检查热原试剂的敏感性；用样品稀释后，再加入定量鲎试剂，检查检品是否有干扰。阴性对照：注射用水加鲎试剂。本法适用于生产过程中的热原控制，但它对革兰氏阴性菌以外的内毒素不敏感。注射用溶媒一、注射用水注射用水为蒸馏水或去离子水再经蒸馏所得的水，故称重蒸馏水。注射用水不同于一般的蒸馏水、去离子水和反渗透法等方法制备的药用纯化水，主要应在于无热原。注射用水经灭菌所得灭菌注射用水，可溶解粉针或稀释注射剂。质量要求：（1）每ml中内毒素不得超过0.5EU；（2）PH值为5-7；（3）氨含量不超过0.00002%。（一）蒸馏法制备注射用水的原水，要求用一次蒸馏水或去离子水，即已纯化过的水。纯化方法：（1）离子交换法（2）电渗析法：当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜用，可采用本法。1.塔式蒸馏水器包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。2.多效蒸馏水器四效以上的蒸馏水器较为合理。（二）反渗透法相对分子质量大于300的有机物几乎能100%除尽。但只有二级反渗透才能将氯离子除尽。我国药典尚未收载反渗透法为法定方法。二、注射用油常用的为麻油、茶油等。其它如花生油、玉米油、橄榄油、棉子油、豆油、蓖麻油及桃仁油等，需经精制。质量要求：无异臭、无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；10℃时保持澄明；碘值78-128，皂化值185-200，酸值不大于0.56。三、注射用非水溶媒1、水溶性非水溶媒：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、。一般浓度均在50%以下。2、油溶性非水溶媒：苯甲酸苄酯、油酸乙酯、乳酸乙酯等。各种非水溶媒均应符合注射用或药用规格，不能用化学试剂代替。注射剂的附加剂一、增加主药溶解度的附加剂1、增溶2、助溶3.改变溶媒4.成盐5.前体药物法二、防止药物氧化的附加剂1、抗氧剂（1）水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（用于偏酸性药液），亚硫酸钠、硫代硫酸钠（用于偏碱性药液）。（2）油溶性抗氧剂：没食子酸及其酯、叔丁对甲氧酚、二叔丁对甲酚、生育酚。2、金属络合剂3.惰性气体：可在配液时通，或在灌封时通。二氧化碳易溶于水，在配液时不通或通得很少，仅在灌封时通，易产生“瘪头”。三、抑制微生物生长的附加剂必须加入抑菌剂：多剂量注射剂、采用滤过除菌法或无菌操作法或低温间歇灭菌法制备的注射剂。许多生物制品中均可加入适量抑菌剂。不许加抑菌剂：静脉注射、脊椎注射。剂量超过5ml要慎加。常用抑菌剂：苯甲醇、三氯叔丁醇。三、调节PH值的附加剂四、等渗调节剂常用氯化钠、葡萄糖。等渗溶液：1、冰点降低法X=（0.52-a）/bX：每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量，g；a：药物溶液测得的冰点下降度数；b：1%渗透压调节剂的冰点降低度数。2、氯化钠等渗当量法X=0.009V-EWX：配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠的量，g；V：谷配制溶液的体积，ml；E：1g药物的氯化钠等渗当量；W：配制用药物的重量，g。3、等张溶液：凡对细细胞膜不产生破坏而仍能保持其原有大小的溶液。加入一定量的渗透压调节剂，可得到等张溶液。测定方法：生物学的溶血法。五、止痛剂苯甲醇、三氯叔丁醇和其它局麻药。对肌肉有刺激性的注射液，当缓慢地进行静脉注射时，就不需要再加止痛剂。六、其它帮助主药混悬或乳化有附加剂注射剂的制备一、注射剂的容器——安瓿及处理1、要求：相当的机械强度，能耐受热压灭菌；化学性质稳定，耐酸碱，本身为中性，不改变药液的PH；膨胀系数小，受热不炸裂；较低的熔点；无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒。2、种类：中性硬质玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃。3、处理（1）割圆（2）洗涤：分蒸瓶和清瓶两步。在一般生产区中进行，甩水后进入控制区洗涤。甩水洗涤法：反复三次，最后一次用澄明度合格的注射用水。适用于5ml以下安瓿。加压气水喷射洗涤法：适用于10ml以上安瓿。反复4-8次，最后一次是滤过空气。本法关键是气：一是应有足够的压力，二是要将气滤过纯净。（3）干燥灭菌：一般用120-140℃烘箱干燥，现多用红外线隧道式烘箱，温度约200℃。盛装无菌操作的药液或低温灭菌制品的安瓿，须用180℃干热灭菌1.5小时或160-170℃2-4小时，或在隧道内350℃经5分钟。灭菌完的安瓿应在24小时内使用。二、配液原料药必须用注射用规格，辅料应符合药典规定的药用标准。生产中改换原辅料的生产厂家时，同一厂的不同批号的产品，在生产前应作小样试制。生产时多数采用稀配法。产生澄明度问题的原料应用浓配法。注射用油应用前经150-160℃1-2小时灭菌后冷却待用。三、滤过分两步进行，先用砂滤棒初滤，再用微孔滤膜精滤。（一）滤过器常用滤器有：砂滤棒、垂熔玻璃器、微孔滤膜等。1.砂滤棒常用于粗滤。硅藻土滤棒，质地较松散，用于粘度高、浓度较大滤液的滤过。多孔素瓷滤棒质地致密，滤速慢，用于低粘度液体的滤过。砂滤棒吸附性强，易吸附药液，难清洗，且改变药液PH值。2.垂熔玻璃器常用于精滤或膜滤前的预滤。上海产的3号多于常压滤过，4号用于减压滤过，6号用于无菌滤过。对药液的PH值无影响，无吸附作用，易清洗。但易脆裂。3.微孔滤膜常用于精滤。微孔体积占80左右，孔径为0.025-14μm。（注射剂生产常用0.55-0.8μm）。平均孔径0.3μm或0.22μm的产品，可除菌滤过。用聚砜、聚丙烯腈为膜材，制成可截留相对分子质量为3000、5000、10000、13000的超滤装置。特点：（1）孔径小、均匀，截留能力强；（2）滤速快；（3）无介质脱落；（4）不影响药液的PH值；（5）吸附性小，不滞馏药液；（6）无交叉污染；（7）易堵塞、易破碎。种类：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、混合膜、聚酰胺膜、聚四氟乙烯膜、聚偏氟乙烯膜。安装前，滤膜应放在注射用水中浸渍润湿12小时（70℃以上）。4.钛滤器可代替垂熔玻璃器或砂滤棒，用于预滤；板框式压滤机用于中药注射液的预滤。（二）滤过装置采用粗滤与精滤相结合的方法。如：砂滤棒、垂熔玻璃器、微孔滤膜。有高位静压、减压滤过、加压滤过。减压装置若有停顿易影响澄明度，加压装置整个系统为正压，外界空气不易进入造成污染。四、灌封包括灌液、封口，是注射剂生产中最关键的操作。灌封室为洁净区，要求为100级。要求：（1）剂量准确。灌装的药液应比标示量稍多；（2）药液不沾瓶，以免产生焦头；（3）通惰性气体。问题：剂量不准、焦头、鼓泡、封口不严。（充CO2时易产生瘪头、爆头）。封口方法：顶封、拉封。五、灭菌和检漏应在灌封后12小时内进行灭菌。灭菌要求：既保证杀灭微生物，又保证药物稳定。灭菌条件：流通蒸汽灭菌法。1~5ml采用100℃/30min，10~20ml采用100℃/45min，对热不稳定的产品可采用100℃/15min。以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法。检漏一般于灭菌后待温度稍低进行，抽气减压至真空度85.3~90.6kPa。深色注射液的检漏可将安瓿倒置进行热压灭菌，灭菌时安瓿内气体膨胀，将药液从漏气的细孔挤出，使药药减少或成空安瓿而剔除。六、质量检查1、澄明度检查白点系原料或安瓿产生；纤维因环境污染所致；玻屑是圆口、灌封不当所致。2、热原检查3、无菌检查4、其它：