第四章药品生产质量管理

第四章药品生产质量管理药品生产企业的质量管理是药品生产企业管理的核心内容之一，是药品生产企业以确定和达到药品质量所必需的全部职能和活动作为对象进行管理，也是国家对药品生产企业生产药品的最基本的要求。为达到保证药品质量的目的，就必须有一整套的科学、合理的管理手段和措施，这种手段和措施在药品生产企业的质量管理过程中起着主导作用。虽然药品生产企业生产和质量管理的实际有千差万别，但通过近一个世纪的实践，人们终于就控制药品生产质量管理形成了一整套科学、合理的管理手段和措施，并为政府药品监督管理部门认可，这就是《药品生产质量管理规范》（英文为GoodManufacturingPracticeforDrugs”或“GoodPracticeintheManufactureandQualityControlofDrugs”，以下简称为GMP）。目前，GMP已成为世界各国对药品生产全过程质量的监督管理而普遍采用的法定技术标准。我国《药品管理法》（修订案）第九条第一款明确规定：“药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。”这就从法律的角度明确了药品生产企业实施GMP对于保证药品质量的重要意义。第一节GMP管理渊源同一切事物一样，GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程。药品生产是一门十分复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中，要涉及到许多的技术细节和管理规范，其中任何一个环节的疏忽，都可能导致药品质量不符合要求，就可能生产出劣质药品。因此，必须在药品生产全过程中，进行全面质量管理与控制，来保证药品质量。人类进入二十世纪后，各国制药行业和药品监督管理部门都开始不断探索质量管理科学在药品生产中的应用，对药品生产全过程进行质量控制，以保证药品质量。各国在实践中也逐渐摸索总结出一些规范化的药品生产管理制度，这些就是GMP的雏形。美国是世界上第一个将药品生产质量管理制度形成法定性规范的国家。在美国首版的GMP批准以前，美国FDA（美国食品药品监督管理局，以下简称美国FDA）对药品生产和管理的监督尚处在“治标”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上。当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。样品按USP（美国药典）和美国国家处方集的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。但美国FDA的官员在他们的监督管理实践中发现，被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。美国FDA为此对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致。1961年，又发生了震惊世界的“反应停”事件。这是一次源于前西德，波及世界的二十世纪最大药物灾难：一种曾用于妊娠反应的药物——Thalidomide（又称反应停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）导致了成千上万例畸胎的药物灾难事件。这种畸胎诞生时，产下的畸形婴儿由于臂和腿的长骨发育短小，看上去手和脚直接连接在躯体上，尤如鱼鳍，形似海豹肢体，被称为“海豹胎”，同时并有心脏和胃肠道的畸形，这种畸形婴儿死亡率达50%以上。造成畸形婴儿的原因经查是由于孕妇服用反应停所致。当时，反应停已在市场流通了六年，它未经过严格的临床试验，而生产反应停的前西德格仑蓝苏药厂隐瞒了已收到的有关该药毒性反应的一百多例报告。这次灾难波及世界各地，受害者超过15000人，日本迟至1963年才停止使用反应停，也导致了一干例畸形婴儿的产生。美国是少数几个幸免于难的发达国家之一。当时美国FDA官员在审查此药时，发现该药缺乏美国药品监督管理法律法规所要求的足够的临床试验资料，如长期毒性试验报告，所以不批第二节GMP管理的内容GMP的总体内容包括机构与人员、厂房和设施、设备、卫生管理、文件管理、物料控制、生产控制、质量控制、贮存和销售管理等方面内容，涉及药品生产的方方面面，强调通过对生产全过程的管理来保证生产出优质药品。从专业化管理的角度，GMP可以分为质量控制系统和质量保证系统两大方面。一是对原材料、中间品、产品的系统质量控制，这就被称为质量控制系统。另一方面是对影响药品质量的，生产过程中易产生的人为差错和污染等问题进行系统的严格管理，以保证药品质量，这方面被称为质量保证系统。从硬件和软件系统的角度，GMP可分为硬件系统和软件系统。硬件系统主要包括对人员、厂房、设施、设备等的目标要求，可以概括为以资本为主的投入产出。软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产技术、卫生、制度、文件、教育等方面内容，可以概括为以智力为主的投入产出。一、机构、人员与管理制度（一）机构与人员1.机构机构是药品生产和质量管理的组织保证，人员则是药品生产和质量管理的执行主体。GMP要求，药品生产企业在机构设置的过程中要遵循因事设岗、因岗配人的原则，使全部质量活动能落实到岗位、人员。各部门既要有明确的分工，又要相互协作、相互制约。（1）机构设置药品生产企业的内部机构设置应包括：质量管理部门、生产管理部门、工程部门、供应部门、研究开发部门、销售部门、人事部门。（2）主要职能药品生产企业应明确各内部机构的职能。2.人员人员是药品生产和推行GMP的首要条件，是GMP中最关键、最根本的因素。GMP不仅要求各级机构和人员职责明确，并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员（包括一定数量的注册执业药师），也对人员的培训作了全面的要求，强调培训工作的针对性、有效性、持续性。（1）人员资质要求企业主管药品生产管理和质量管理的负责人、药品生产管理部门和质量管理部门的负责人及从事药品生产操作及质量检验人员应有一定的资质，要求分别如下：①企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理经验，对GMP的实施和产品质量负责；生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知识（细菌学、病毒学、生物学、分子生物学、生物化学、免疫学、医学、药学等）；放射性药品生产和质量管理的企业负责人应具有核医学、核药学专业知识及放射性药品生产和质量管理经验；中药制剂药品生产和质量管理的负责人必须具有中药专业知识；②药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理；与此同时，根据产品的不同，生产管理部门和质量管理部门的负责人应该具有相应的专业知识。GMP还明确要求，这两个部门的负责人不得互相兼任；③从事药品生产操作及质量检验人员应满足以下条件：具有初中以上文化程度，具备专业基础知识和实际操作技能；从事中药材、中药饮片验收人员需具有相关的专业知识和识别药材真伪、质量优劣的技能；从事生产操作的技术工种人员、质量检验人员、计量检修、实验动物管理和饲养人员应持证上岗；从事放射性药品质量检验的人员应具有放射性药品检验技术知识，并取得岗位操作证书；从事放射性药品生产操作的人员应具有专业技术及辐射防护知识，并取得岗位操作证书；洁净区内生产操作及管理人员（包括维修和辅助人员）应具有卫生学和微生物学的基础知识。（2）人员的培训要求①全员培训的要求：药品生产企业应对所有员工进行培训。与此同时，还要建立完善的培训体系。②培训内容的要求：确定培训对象，并根据培训的对象确定培训内容、制定教育方案，培训的基本内容应包括：《药品管理法》、GMP实施指南、质量及质量体系的概念、质量职能及各部门职责、工艺规程、岗位操作法、SOP、药品流通管理办法、GSP、标准化法和计量法、药品包装、标签、说明书的管理规定、职业道德、环境卫生的要求等内容；③考核与培训档案：受培训教育的员工，经培训后应进行考核，同时建立员工的培训档案。（二）验证验证的过程是保证生产状态符合药品质量要求的重要保障，是用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其它有关的活动或系统，确实能达到预期目的的一系列活动，是一个涉及药品生产全过程及GMP各要素的系统工程。1.验证方式及其应用范围验证作为控制系统活动达到预期目的的有效方法，是一系列的活动，包括前验证、回顾性验证、同步验证和再验证。（1）前验证（prospectivevalidation）在新产品、新处方、新工艺、新设备正式投入生产使用前，必须针对其是否达到设定的要求而进行的验证。（2）回顾性验证(retrospectivevalidation)以积累的生产、检验和其他有关历史资料为依据，回顾、分析工艺的全过程，证实其控制条件的有效性，通常用于非无菌产品生产工艺的验证。（3）同步验证(concurrentvalidation)生产过程中，在某项工艺运行的同时进行的验证，以证明该工艺达到预期要求。该验证适用于对所验证的产品工艺有一定的经验，其检验方法、取样、监控措施等较成熟。可用于非无菌产品生产工艺的验证。（4）再验证(revalidation)系指对产品已经验证过的生产工艺、关键设施及设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证。再验证应在下列情况下进行：①关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后；②影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质发生改变时；③批次量有数量级的变更；④趋势分析中发现有系统偏差；⑤政府法规要求。2.验证的基本内容药品生产的主要验证包括：厂房与设施的验证、设备验证、检验与计量验证、生产过程验证（工艺验证）、产品验证以及计算机系统的验证等各个方面。3.验证的基本程序验证前根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。4.验证文件验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。其中验证报告应包括验证目的、工艺过程和操作规程、使用的设备、质量标准，取样方法和检查操作规程等内容。（三）文件文件管理是企业质量保证体系的重要部分，企业应对管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各项制度、标准程序等，从而形成文件体系，并保证企业有关员工对文件有正确一致的理解。与此同时，在实施中要及时、正确地记录执行情况且保存完整的执行记录，从而保证药品生产经营活动的全过程规范化运作。GMP的文件系统包括管理标准、技术标准、管理文件和文件管理四部分。1.管理标准管理标准是指药品生产企业的规章制度及其实施中的记录。主要包括：(1)厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。(2)物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉等制度和记录。(3)不合格品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。(4)环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。(5)GMP和专业技术培训等制度和记录。2.技术标准技术标准是指药品生产技术活动中，由国家、地方、行政及企业颁布和制定的技术性规范、准则、规定、办法、规格标准、规程和程序等书面要求，如产品质量标准等。3.管理文件管理文件分为产品生产管理文件和产品质量管理文件，管理文件是GMP管理的核心文件。（1）产品生产管理文件包括：①生产工艺规程、岗位操作法或标准化操作规程：生产工艺规程内容包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等。SOP是组成岗位操作法的基本单元，包括生产操作、辅助操作及管理操作规程。SOP主要内容应包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期颁发部门、生效日期、分发部门、标题及正文。岗位操作法与岗位SOP构