盐酸哌替啶

镇痛药Analgesics疼痛•作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映•保护性警觉机能•许多疾病的常见症状•剧烈疼痛使病人感觉痛苦•引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命镇痛药•对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物•麻醉性镇痛药•–不影响意识•–不干扰神经冲动的传导•–不影响触觉及听觉等麻醉性镇痛药•NarcoticAnalgesics•“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品”•联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物•–毒品（吗啡、可卡因、大麻…）吗啡海洛因大麻可卡因•毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉􀂃•用药后极短时间，可产生“毒瘾”􀂃•大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡分类•作用分离:•--阿片受体激动剂•--阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）•--阿片受体拮抗剂•来源分类:•--吗啡类镇痛药（天然）•--合成镇痛药主要学习内容•盐酸吗啡•盐酸阿扑吗啡•磷酸可待因•盐酸哌替啶•枸橼酸芬太尼•盐酸美沙酮吗啡MorphineMorphinen.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物结构、命名17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇盐酸盐三水合物结构特点•五个环组成的刚性分子•部分氢化菲核(phenanthrene)•整个分子呈T型HOHABCDE(6-2)(6-1)17HOOHHNCH3H12345678910111213141516ABCDEOHNH3COHO光学活性•天然存在的Morphine为左旋体•五个手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14几何异构•乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式•乙胺链与C-4，5的氧桥反式乙胺链环的并合•B/C环呈顺式•C/D环呈反式•C/E环呈顺式十氢萘来源•罂粟科（papaveraccae）罂粟•–未成熟果的浆汁•阿片中至少含有25种生物碱•–Morphine含量最高，是主要镇痛成分虞美人罂粟两者的区别？阿片成分•吗啡10%•可待因0.5%•蒂巴因0.2%•罂粟碱1.0%•那可丁6.0%发展1804提取分离得Morphine确定分子式阐明化学结构全合成成功证明绝对构型1847192719521968工艺过程阿片精品粗品碱液提取液滤液水生石灰加热过滤溶剂提取碱化分层过滤盐析成盐精制理化性质•酸碱两性•还原性•脱水及分子重排•鉴别反应酸碱两性•既溶于碱，又溶于酸。•临床上常用其盐酸盐。酚羟基叔胺还原性•性质：本品水溶液在pH4时较稳定在中性或碱性条件下易被氧化变色•还原产物：双吗啡（伪吗啡）以及其他有色物质。•防止氧化措施：为防止盐酸吗啡注射液的氧化变质，在配制时，应调pH3.0～4.0；加乙二胺四醋酸二钠减少重金属离子影响；使用中性玻璃安瓿，充氮气驱氧；加亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸等作抗氧剂；采用100℃流通蒸汽灭菌30分钟等。脱水及分子重排•吗啡在硫酸、盐酸或磷酸中加热，经脱水、分子重排，生成阿扑吗啡。•–对呕吐中枢有显著兴奋作用•–临床上用作催吐剂H+HCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3OHO+H2O_HCH2CH2+CH2CH2+NHNOCH3HNO3H+_OH(6-4)阿扑吗啡阿扑吗啡•可被稀硝酸氧化成邻醌化合物，呈红色。•可被碘溶液氧化，生成翠绿色化合物，在水及醚存在时，醚层为深宝石红色，水层为绿色。•据此可检查吗啡中有无阿扑吗啡的存在。H+HCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3NOHOOHCH3OHO+H2O_HCH2CH2+CH2CH2+NHNOCH3HNO3H+_OH(6-4)鉴别反应•A、铁氰化钾+三氯化铁作用•B、中性三氯化铁试液•C、甲醛-硫酸试液•D、钼酸铵-硫酸溶液•E、稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水•F、亚硝酸反应鉴别反应•铁氰化钾+三氯化铁作用•铁氰化钾可使吗啡氧化成双吗啡，本身被还原成亚铁氰化钾。•再加三氯化铁生成亚铁氰化铁而显蓝绿色。•可待因无酚羟基，不发生此反应。•讨论：用简便的方法鉴别吗啡和可待因？鉴别反应•中性三氯化铁试液•吗啡加三氯化铁试液呈蓝色•可待因不发生反应•讨论：为什么可待因不发生反应？•讨论：用简便的方法鉴别吗啡和可待因？鉴别反应•甲醛-硫酸试液•本品与甲醛硫酸试液反应显紫堇色。•钼酸铵-硫酸溶液•本品与钼酸铵硫酸试液反应显紫色，继而变为蓝色，最后变为棕色。作用•镇痛、镇咳和镇静作用•抑制严重创伤和战伤引起的剧烈疼痛•麻醉前给药结构改造•克服吗啡易上瘾、呼吸抑制等副作用。可待因乙基吗啡海洛因二氢吗啡酮羟基二氢吗啡酮纳洛酮苯乙基吗啡烯丙吗啡埃托啡丁丙诺啡结构改造(6-5)(6-6)OHONCH3OHONCH3C2H5O(6-7)CH3OCOCH3NOCOCH3OCH3O(6-10)(6-9)(6-8)NHOOR1R2R1R2CH3HCH3OHCH2CHCH2OHO可待因乙基吗啡海洛因二氢吗啡酮羟基二氢吗啡酮纳洛酮，，HOHOOHHNCH3HHClH2O3结构改造，，HOHOOHHNCH3HHClH2O3C6H5NHOCH2CH2CHCH2CH2HON(6-11)(6-12)OOHOOHHONOCH3OHC3H7CH3CH3HONOCH3OHCH3CH2CHCH2CH2C(CH3)3(6-13)(6-14)OCOC苯乙基吗啡烯丙吗啡埃托啡丁丙诺啡磷酸可待因CodeinePhosphateH3COHOOHHNCH3HH3PO4121H2O，，17-甲基-3-甲氧基-4，5α-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6α-醇磷酸盐倍半水合物理化性质•本品与三氯化铁试液作用不显色（可与吗啡区别），但加入浓硫溶液共热，因醚键断裂后生成酚，与铁离子生成蓝紫色配合物。•本品与甲醛硫酸试液反应显红紫色。•本品与与亚硒酸硫酸试液作用，呈绿色，渐变蓝色。•本品显磷酸盐的特殊反应。•讨论：如何鉴别吗啡和苛待因？？磷酸盐的一般鉴别反应•取供试品的中性溶液，加硝酸银试液，即生成浅黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。•取供试品溶液，加氯化铵镁试液，即生成白色结晶性沉淀。•取供试品溶液，加钼酸铵试液与硝酸后，加热即生成黄色沉淀；分离，沉淀能在氨试液中溶解。临床应用•本品为中枢麻醉性镇咳药，用于各种原因引起的剧烈干咳。•有轻度成瘾性，故应限制使用。盐酸哌替啶PethidineHydrochloride1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐又名：度冷丁结构特点•相当于吗啡A、D环得类似物。合成CH2CH263～～10095108～105156～1506730℃℃℃℃℃2HClCH3NCOOC2H5COOC2H5NCH3COOHCH3NCNCCH2CHCH3NCH2CHClCH2CHClCH3NCH2CH2OHCH2CH2OHNCH3C2H5OH,HClC2H5OH,H2SO4H2O,H2SO4SOCl2,C6H6CH3NH2OCH2CH2NaOHClCH2CH2OHHClC6H5CH2CNNaNH2C6H6，，氯乙醇环氧乙烷双（β-羟乙基）甲氨双（β-氯乙基）甲胺盐酸盐1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸哌替啶理化性质•稳定性•水解性•鉴别反应稳定性•水溶液在pH4时最稳定。•本品水溶液中加碳酸钠溶液使其碱化后，析出游离的哌替啶，为油状物。•干燥后成黄色或淡黄色固体，熔点30～31℃。水解性•酯键•由于苯基的空间位阻影响→水解的倾向性较小•短时间煮沸也不变质鉴别反应•本品与甲醛硫酸试液反应，显橙红色。•讨论：区别吗啡、可待因、哌替啶？•本品乙醇溶液与三硝基苯酚反应，析出黄色结晶性的沉淀，熔点为188～191℃。作用•本品主要用于创伤、术后及癌症晚期等各种剧烈疼痛。《麻醉药品购用印鉴卡》《麻醉药品和精神药品管理条例》•第三十六条医疗机构需要使用麻醉药品和第一类精神药品的，应当经所在地设区的市级人民政府卫生主管部门批准，取得麻醉药品、第一类精神药品购用印鉴卡（以下称印鉴卡）。医疗机构应当凭印鉴卡向本省、自治区、直辖市行政区域内的定点批发企业购买麻醉药品和第一类精神药品。同类药物（苯基哌啶类）(6-15)NOCH3OCOOCH3CH3NCH3OCH3CH3OCH3N(6-16)(6-17)CH3(6-18)(6-19)SOCH3ONNCH3CH2CH2CH2CH2CH3NNO哌替啶阿法罗定倍他罗定芬太尼舒芬他尼枸橼酸芬太尼FentanylCitrateOOOHOOHHOOHOCH3NN，N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐理化性质•本品与三硝基苯酚试液作用，生成黄色沉淀，熔点173～176℃。•本品与甲醛硫酸试液反应显橙红色。•本品的水溶液显枸橼酸盐的鉴别反应。？枸橼酸盐的一般鉴别反应•取供试品溶液2ml（约相当于枸橼酸10mg），加稀硫酸数滴，加热至沸，加高锰酸钾试液数滴，振摇，紫色即消失；溶液分成两份，一份中加硫酸汞试液1滴，另一份中逐滴加入溴试液，均生成白色沉淀。•取供试品约5mg，加吡啶-醋酐（3:1）约5ml，振摇，即生成黄色到红色或紫红色的溶液。临床应用•本品主要用于手术后的止痛和癌症的镇痛，也可用于麻醉前给药及诱导麻醉。盐酸美沙酮MethadoneHydrochlorideHClCH3OH3CNCH3H3C，6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮盐酸盐又名：盐酸美散痛、盐酸阿米酮理化性质•美沙酮分子中的羰基化学反应活性较低，不发生一般羰基可进行的反应，是因美沙酮羰基位阻较大。•本品水溶液与具有磺酸基的甲基橙试液作用，生成黄色复盐沉淀。.C6H5CH3C6H5ON(CH3)2NNCH3CH2CCCH2CHN(CH3)2HO3SHClCH3OH3CNCH3H3C，作用及特点•作用：用于各种原因引起的疼痛。•特点：•（1）毒性较大：有效剂量与中毒量比较接近。安全范围小。•（2）成瘾性较小：临床主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）。美沙酮计划•美国美沙酮治疗计划1996.11•省府设专组调查美沙酮计划•以毒攻毒：防艾实行美沙酮计划美沙酮计划•个旧市美沙酮维持治疗门诊于2004年4月14日正式启动，这是云南省第一个国家海洛因成瘾者美沙酮维持治疗试点。同类药物（氨基酮类）（开链）盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺吗啡烃类(6-22)(6-21)(6-20)R2R1R2R1RNRCH3CH2HHHOHOHOHCH3N-甲基吗啡喃左啡诺布托啡烷苯吗喃类HOHABCDE(6-2)(6-1)17HOOHHNCH3H12345678910111213141516ABCDEOHNH3COHOFOCCH2CH2CH2NHOCH3CH3CH3CH3CH2CHHONC(CH3)2(6-23)(6-24)喷他佐辛赛克洛新(6-22)(6-21)(6-20)R2R1R2R1RNRCH3CH2HHHOHOHOHCH3主要药物•吗啡类镇痛药（天然）：盐酸吗啡•吗啡的半合成衍生物：磷酸可待因、盐酸阿扑吗啡•吗啡的全合成代用品苯基哌啶类：盐酸哌替啶、枸橼酸芬太尼氨基酮类：盐酸美沙酮吗啡烃类苯吗喃类内源性镇痛物质镇痛药——→阿片受体——→内源性镇痛物质（1973年）脑啡肽（1974年）脑啡肽Enkephalins•1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽•–亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）•–甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）•在脑内分布与阿片受体分布相似•与阿片受体结合后产生Morphine样作用脑啡肽•继脑啡肽发现之后，又陆续从人和动物脑垂体、脑及血液中分别得到有镇痛作用的多肽20余种。•此后将脑啡肽也包括在内，统称为内啡肽（endorphin）。镇痛药研究方向•寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药•阿片受体和受体亚型的发现•新的靶点镇痛药的构象吗啡哌替啶美沙酮喷他佐辛吗啡类似物的结构特征•平坦的芳环􀂃•碱性中心–碱性中心和平坦结构在同一平面上􀂃•有哌啶类的空间结构–烃基突出于平面的前方三点结合的受体模型（与哌啶环相适应的空穴）阿片