精制冠心颗粒防潮辅料的筛选

1精制冠心颗粒防潮辅料的筛选刘杰(太原市中心医院药剂科太原030009)摘要：本研究的目的是优选精制冠心颗粒的最佳防潮辅料及配比。主要通过辅料种类、辅料的用量对浸膏粉防潮效果（吸湿率）的测定，考察不同辅料不同配比对精制冠心颗粒剂成型性、堆密度、休止角和临界相对湿度的影响，筛选出制备颗粒剂的最优辅料及处方组成，初步确定其工艺参数。结果表明用微晶纤维素、可溶性淀粉、滑石粉、液体石蜡对浸膏粉防潮效果较佳，浸膏粉：微晶纤维素：可溶性淀粉：滑石粉为1:1.55:0.4:0.05时制成的颗粒流动性成型性最好。结论：筛出了精制冠心颗粒的防潮辅料并为其大生产提供了依据。关键词：精制冠心颗粒颗粒剂防潮辅料中药颗粒剂是中药提取物加适量辅料或部分药材细粉制成的颗粒性制剂。由于颗粒剂服用携带方便，易溶解、易吸收，生物利用度优于片剂，制备工艺又比片剂、针剂简单，所以颗粒剂发展很快。但是，在颗粒剂的生产及贮藏过程中暴露了一些内在的质量问题，如中药颗粒制剂的吸潮问题。中药颗粒制剂吸潮后变软、结块、甚至霉变，严重影响药物稳定性，从而影响药品的质量和疗效。这个问题也一直是我国中药生产及贮藏中长期存在的难题。虽然中药颗粒制剂防潮技术包括很多类，如中药提取液的分离纯化技术、防潮辅料的选择、制粒技术、包衣技术、包装等，但是优选辅料及其配比仍是最可行的办法。辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，不同的辅料对制剂的吸潮性有明显的影响。通过筛选合适的辅料及配比，可以降低或克服制剂的吸潮性。在实际生产中，因制剂的提取和精制工艺不便改动，通常以筛选辅料的种类和用量来降低制剂的吸潮性。精制冠心颗粒对冠心病、心绞痛、心梗引起的乏力、心慌、胸闷、胸痛的有很好的疗效。它的颗粒很容易吸潮，对它防潮研究目前还没有报道，所以选此方为模型，以物料的吸湿率及理化性质为指标对其防潮辅料进行研究。其处方为丹参456g赤芍228g川芎228g红花228g降香152g。处方分析2药名性味归经功用主治备注在此作用丹参苦，微寒心，肝，心包活血祛淤，调经止痛，凉血消肿月经不调，风痹症瘕，积聚痈肿，丹毒反藜芦君赤芍性微寒，味苦肝清热凉血，散瘀止痛吐血衄血，经闭腹痛及冠心病心绞痛臣红花辛，苦，微温心，肝破瘀生新，活血止痛，通经消肿治疗痛经，血滞闭经，产后瘀阻腹痛，跌打损伤，关节痛，斑疹色暗，冠心病，心绞痛，血栓闭塞性脉管炎等病症孕妇忌服臣川芎辛温肝，胆，心包活血通经，祛风止痛月经不调，头痛，胸勒胀痛，痹痛拘挛，痈疽阴虚火旺，月经过多者不宜用使降香性温，味辛心，肝行气活血，止痛，止血脘腹疼痛，肝郁胁痛，胸痹刺痛，跌扑损伤，外伤出血阴虚血热，便秘火胜者忌用使方中丹参活血化淤止痛为主药，赤芍红花亦能活血化淤，皆为臣药，川芎辛温香窜，走而不守，为血中之气药，功专活血化淤止痛；降香入心肝，走血分，有行瘀定痛之效。川芎、降香，既能协助主药行气、活血、止痛，又能引诸药入气分血分，直达病所，诸药配合，其效益著。功能与主治：行气活血，化瘀通脉。用于气滞血瘀，胸痹，心痛，舌赤瘀斑，脉弦；冠心病，心绞能，心肌梗塞属上述证候者。1仪器与试验材料1.1仪器3HP-01真空油泵；DZF-1B型真空干燥箱(上海跃进医疗器械厂)；电子天平BP211D(德国Sartorius公司)；DHG-9240A型电热恒温鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)；恒温水浴锅(上海申生科技有限公司)；R系列旋转蒸发仪(上海申生科技有限公司)；HC-TP-12型架盘天平（天津市天平仪器有限公司）;生化培养箱；保干器。1.2试验材料丹参、赤芍、川芎、红花、降香；可溶性淀粉、微晶纤维素、蔗糖、β-环糊精、药用滑石粉、糊精、液状石蜡、浓H2SO4、CaCl2•5H2O、KCl、NaCl、KNO3等。2实验方法与结果2.1精制冠心颗粒浸膏粉的制备称取丹参456g；赤芍228g；川芎228g；红花228g;降香152g，以上五味，除红花外，其余丹参等四味加水煎煮三次，合并煎液，滤过；红花加水适量，80℃温浸二次，合并浸液，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏状，在80℃干燥，粉碎成细粉，即得。2.2辅料种类的筛选2.2.1样品的制备[1～3]分别制备（1）浸膏粉（2）浸膏粉+8%蔗糖（3）浸膏粉十8%滑石粉（4）浸膏粉+8%β-环糊精（5）浸膏粉+8%微晶纤维素（6）浸膏粉+8%可溶性淀粉（7）浸膏粉+8%液状石蜡（8）浸膏粉+8%糊精，分别约12g，置于培养皿中，70℃下干燥恒重。2.2.2过饱和NaCl溶液的配制配制30℃下NaCl饱和溶液2000ml，过滤除去NaCl固体，将滤液置于保干器中，25℃下恒温两天，使其内部相对湿度恒定在75.28％。2.2.3吸湿百分率的测定[1～3]在已经过饱和NaCl溶液饱和的称量瓶底部放入厚约2～4mm按“2.2.1”要求配制的药粉，精密称定后置于“2.2.2”项下的保干器中(称量瓶盖打开)，于1，2，3，5，7，9，12，24，36，48小时精密称定称量瓶与药粉的重量，计算吸湿百分率。以时间为横坐标，吸湿百分率为纵坐标绘制吸湿曲线。-×100%吸湿后药粉的重量吸湿前药粉的重量吸湿百分率吸湿前药粉的重量表1辅料种类筛选数据4辅料吸湿率/%时间/h浸膏粉浸膏粉+蔗糖浸膏粉+滑石粉浸膏粉+β-环糊精浸膏粉+微晶纤维素浸膏粉+可溶性淀粉浸膏粉+石蜡浸膏粉+糊精00.000.000.000.000.000.000.000.0010.450.440.360.450.340.390.330.4420.840.740.620.770.570.610.510.7631.361.211.061.270.991.030.931.2452.372.111.842.181.761.801.702.1473.332.952.613.052.562.562.463.0094.213.763.363.903.303.283.203.83125.494.914.415.114.384.294.235.012410.109.198.669.598.418.198.189.393011.9610.8410.3711.3910.099.879.8711.113612.9911.8511.4312.5811.1210.9010.8812.224815.3213.8713.5314.9313.5013.2113.0014.400.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.000204060时间/h吸湿率/%浸8%蔗+浸8%滑+浸8%倍他+浸8%微晶+浸8%淀+浸8%蜡+浸8%糊精+浸图1辅料种类与防潮效果从表1和图1中可以看出，浸膏粉加入辅料后，吸湿率均下降，表明辅料有一定的防嘲性，其中可溶性淀粉、微晶纤维素、滑石粉、液体石蜡均具有较好的防潮性能，但是液体石蜡使颗粒的颜色变黑，不宜采用。且可溶性淀粉是很好的粘合剂，微晶纤维素崩解效果好，而滑石粉可改善颗粒的5流动性，故选取可溶性淀粉、微晶纤维素、滑石粉进行下一步试验。2.3辅料用量与防潮效果的测定2.3.1样品的制备[1～3]分别制备（1）浸膏粉（2）浸膏粉+4%可溶性淀粉（3）浸膏粉+8%可溶性淀粉（4）浸膏粉+12%可溶性淀粉（5）浸膏粉+16%可溶性淀粉（6）浸膏粉+4%微晶纤维素（7）浸膏粉+8%微晶纤维素（8）浸膏粉+12%微晶纤维素（9）浸膏粉+16%微晶纤维素（10）浸膏粉+4%滑石粉（11）浸膏粉+8%滑石粉（12）浸膏粉+12%滑石粉（13）浸膏粉+16%滑石粉分别约12g，分别放在培养皿里70℃进行真空干燥恒重。2.3.2吸湿百分率的测定在已经过饱和NaCl溶液饱和的称量瓶底部放入厚约2～4mm按以上要求配制的药粉，精密称重后置于上述干燥器中(称量瓶盖打开)，于1，2，3，5，7，9，12，24，36，48h精确称定称量瓶与药粉的重量，计算吸湿百分率。以时间为横坐标吸湿百分率为纵坐标绘制吸湿曲线。表2可溶性淀粉用量与防潮效果数据辅料含量吸湿率/%时间/h4%8%12%16%00.000.000.000.0010.420.390.360.3320.730.610.490.3831.201.030.860.6952.091.801.511.2372.952.562.171.7893.743.282.812.34124.794.293.693.09249.158.197.236.273612.0010.909.868.514814.4113.5012.5911.6860.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.000204060时间/h吸湿率/%4%淀+浸8%淀+浸12%淀+浸16%淀+浸图2淀粉用量与防潮效果表3微晶纤维素用量与防潮效果数据辅料含量吸湿率/%时间/h4%8%12%16%00.000.000.000.0010.390.340.280.2320.710.570.430.2931.180.990.800.6152.071.761.461.1672.952.562.171.7893.763.302.852.39124.984.383.823.26249.398.417.776.723612.3611.1210.179.254814.4313.5312.6411.7570.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.000204060时间/h吸湿率/%4%微+浸8%微+浸12%微+浸16%微+浸图3微晶纤维素用量与防潮效果表4滑石粉用量与防潮效果数据辅料含量吸湿率/%时间/h4%8%12%16%00.000.000.000.0010.400.360.320.2820.730.620.510.4031.211.060.910.7652.101.841.571.3072.972.612.251.8993.793.362.932.50124.954.413.883.34249.388.667.947.223612.3111.4310.649.8680.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.000204060时间/h吸湿率/%4%滑+浸8%滑+浸12%滑+浸16%滑+浸图4滑石粉用量与防潮效果从以上图中可以看出可溶性淀粉、微晶纤维素、滑石粉随着用量的增加防潮效果也越好。2.4处方辅料筛选2.4.1处方辅料颗粒的制备滑石粉的用量一般在0.1%～3%[6]，我们固定滑石粉用量为2.5%，改变可溶性淀粉和微晶纤维素的配比，共设计以下几种配比。表5处方辅料设计物料ABCDEF原处方浸膏粉111111可溶性淀粉1.951.551.20.80.4蔗糖1微晶纤维素00.40.751.151.55糊精1滑石粉0.050.050.050.050.0540%乙醇适量适量适量适量适量适量按照以上处方分别制备A、B、C、D、E、F几种颗粒各约60克，制粒筛为20目。2.4.2成型性根据药典[4]规定，得到的颗粒在20～80目之间应不少于85%。2.4.3流动性颗粒的流动性用休止角[5]表示。将漏斗固定于水平放置的绘图纸上，漏斗下口距绘图纸的距离为5cm，把干燥颗粒倒入漏斗直到漏斗的出口与圆锥尖接触，量取圆锥体底部半径（R）及圆锥高（H），9根据tanα=H/R计算出α，底部半径越大流动性越好。表6颗粒成型性及休止角数据项目ABCDEFG成型性未成型量/g7.96.27.39.612.416.28.6总量/g64.562.361.864.262.963.762.5未成型率/%12.29.911.815.019.725.413.9流动性高/cm5.05.05.05.05.05.05.0底部半径/cm7.37.86.76.26.15.86.4休止角α/o34.332.536.638.939.140.737.9从表中可以看出B处方成型性最好流动性最好，成型率和流动性都随着可溶性淀粉用量的加大而增加，随着微晶纤维素用量的加大而减小。2.4.4临界相对湿度的测定在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm