糖尿病与胃轻瘫的关系

科技通报BULLETINOFSCIENCEANDTECHNOLOGY1999年第15卷第6期Vol.15No.61999糖尿病与胃轻瘫的关系童钟杭摘要：介绍了糖尿病与胃轻瘫的关系。糖尿病胃轻瘫的发病机理可能与糖尿病植物神经病变、平滑肌变性、高血糖等有关。诊断胃排空时间的方法有X线监视、胃肠电分析、B型超声及核素标记的试餐(金标准)。采用促胃动力药物如胃复安、多潘立酮、西沙比利、红霉素及Renzapride对糖尿病胃轻瘫有一定的疗效。一旦被诊断为糖尿病胃轻瘫，宜及早使用促胃动力药，可改善糖尿病胃轻瘫的大部分症状和体征。关键词：糖尿病；胃轻瘫；动力异常中图分类号：R335文献标识码：A文章编号：1001-7119(1999)06-0457-06RelationshipBetweenDiabetesMellitusandGastroparesisTONGZhongHang（FirstAffiliatedHospital，MedicalCollege，ZhejangUniversity，Hangzhou310003，China）Abstract:ThecorrelationbetweenDiabetesmellitusandgestroparesisisintroduced．Theetiologyandpathogenesismayberelatedwithvegetableneuropathy，smoothmuscledegenration，hyperglycemiaandsoon．Thediagnosticmethodsofgastricemptyingtimearexraymonitor，gastroentericanalysis，Btypeultrasonographyandisotopelabelledmeal（goldenstandard）．Somegastrokineticagents，suchasmetodopramidedomperidone，cisapride，erythromycinandRengaapride，haveacerteincuretiveeffecttotreatingdiabeticgastroparesis．Oncediabeticgastropraesisisdiagnosed，earlyadminstrationofgastrokineticdrugsisnecessary．Thus，alotofsymptomsandsignsofdiabeticgastroparesiscanbereversed．Keywords:diabetesmellitus；gastroparesis；kineticabnormality糖尿病并发上消化道动力异常并不少见，现将胃轻瘫的概况简述于下。糖尿病患者出现的胃症状比较多，有人称之为糖尿病性胃病，当无幽门或十二指肠梗阻时，胃排空延长被称为胃轻瘫(gastroparesis)。其发生率占糖尿病患者的50%～76％，出现临床表现者约为10%。急性胃轻瘫有多种原因，如感染引起的急性胃肠炎或内分泌性疾病.慢性胃轻瘫也可见于多种疾病的病程中，包括进行性肌萎缩，系统性硬化症及淀粉样变性，而最常见的为糖尿病。1958年Kassander称之为糖尿病胃轻瘫［1］，是指糖尿病时胃排空时间大于正常人2个平均标准差，或者糖尿病病人60%的固体食物在胃时间为100min及50%液体食物胃排空时间大于31min，还可引起血糖波动和控制不良［2］。糖尿病性胃轻瘫症状可以察觉不到，或餐后恶心，上腹部有烧灼感或痛、膨胀感，或厌食、过饱。胃轻瘫可致血糖难以控制，脆性糖尿病的低血糖时也可使胃排空延缓，这是由于胰岛素的给予时间与碳水化合物吸收配合不当。糖尿病病程，血糖控制与胃轻瘫患病率关系不明显，故糖尿病胃轻瘫可见于控制良好的糖尿病病人或刚起病的糖尿病患者，也有少数报告糖尿病症状与胃排空有关联。糖尿病胃轻瘫的病因及发病机制尚未完全阐明，可能与下述因素有关。(1)植物神经病变内脏神经(迷走神经和交感神经)受损。病理研究发现，糖尿病患者内脏神经轴突产生节段性脱髓鞘病变，神经节超微结构和非特异性的树突肿胀，肾上腺素能和胆碱能神经存在结构上的细微变化，糖尿病消化道异常运动生理变化与迷走神经切断术、交感神经切断术病人相似，且与周身自主神经病变相吻合，这些间接揭示内脏神经受损为上消化道运动障碍的机制，多数人认为内脏神经病变的原因与高血糖有关，因为高血糖通过多元醇途径，使细胞山梨醇增加，肌醇减少，神经细胞变性。(2)平滑肌变性已观察到糖尿病病人平滑肌细胞变性，从而影响平滑肌的正常舒缩功能。其原因可能为糖尿病性微血管病变造成局部缺血所致，而神经营养的减弱或丧失也会加快平滑肌病理改变。(3)高血糖不但可以导致神经病变，还可抑制消化道运动。已证实血糖水平大于等于15mmol/L，抑制消化间期多行性复合运动(Migratingmotorcomplex,MMC)第Ⅲ期(强烈收缩期，正常人约10min)的出现，高血糖血症重者固体和液体胃排空均延迟，控制血糖后，消化道运动异常的变化和症状可获一定改善。MMC由4个时期构成，每1.5～2.0h重复一次，由胃动素调控，第Ⅰ期可持续45～60min，随之为第Ⅱ期伴间歇性蠕动，约30～45min，第Ⅲ期为正规的肠壁收缩为10min，然后过渡到第Ⅳ期，糖尿病胃轻瘫常无第Ⅲ期，胃窦部活动度在餐后显著减退，幽门区活动度异常，糖尿病病人胃排空延缓也可见于胃窦十二指肠运动不协调。(4)其它低钾、酸中毒、胃肠激素失调等被认为与糖尿病消化道功能障碍有关。已发现胰高糖素、生长抑素、抑胃肽等升高，而胃动素改变有争议，胃动素可促进胃排空，诱发MMCⅢ期的活动。此外，脑肠肽以及细胞因子IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)α亦参与消化道活动，一氧化氮(NO)还可能是调控MMCⅢ期的最终介质。也有报告糖尿病胃轻瘫病人伴神经病变者，基础血浆胃动素水平增高，但未见于不伴神经病变者。诊断胃排空方法有：X线监视，胃肠电分析仪，B型，超声及核素标记的试餐［3］。后者被认为是诊断的金标准，同济医科大学附属医院内分泌科用德国Dornter公司的B型超声仪观察了22例糖尿病病人的胃排空功能变化，13例胃排空延缓，主要表现为胃全排空时间延长。胃排空延缓与病程及慢性病变相关，且胃排空延缓者餐后血糖值明显增高，故糖尿病胃排空延缓既可能是糖尿病的又一慢性病变，也可能是直接受到高血糖的调控。浙江大学医学院附属第一医院消化科对80例糖尿病人作胃肠道分析仪检查，与正常人比较，胃蠕动缓慢明显，肠蠕动变化不明显。浙江大学医学院附属邵逸夫医院对180例糖尿病病人作核素胃排空试验，发现无论固体食物(核素生鸡蛋煮熟，也可将核素注入鸡内，半小时后吃鸡肝)或液体食物(核素加于生理盐水或葡萄糖生理盐水或白开水)胃排空均延缓。由于采用的诊断指标及所选人群不同，糖尿病胃轻瘫的患病率差异较大，多数文献报道为9.9%～32％，最高达76%。在一篇回顾性分析论文中，糖尿病无症状者，胃轻瘫为22%，1990年Wegener等报告43例用胰岛素治疗的糖尿病病人，以核素标记固体食物方法，患病率为35%［4］。并发胃轻瘫的糖尿病病人中，固体及液体食物胃排空延缓分别为30%及25%，1991年Horowitz等报道在87例1型及2型糖尿病病人中固体食物的胃排空延缓占34%，液体食物占45%［5］。对糖尿病胃轻瘫的治疗，目前采用较多的促胃动力学药物有胃复安(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)(马丁啉)、西沙必利(cisapride,即普瑞博思prepulsid)、红霉素及Renzapride(尚未进入我国)，在健康志愿者这些药物的药代动力学参数见表1。1)胃复安具有抗多巴胺及拟胆碱能作用，尚有较强的止吐作用，它能通过血脑屏障，直接影响呕吐的化学受体［6］。胃复安有利于传递胆碱信息至胃肠平滑肌，因为它能使隔肌层神经丛释放乙酰胆碱，但它不影响胃、胰及胆分泌.胃复安增加胃收缩的强度与幅度，松驰幽门括约肌及增加蠕动，因此加速胃排空。改善胃窦十二指肠收缩协调，从而加速胃排空。矛盾的是上述现象伴有血浆胃动素(motilin)水平下降。静脉给予胃复安，可加速糖尿病病人固体及液体食物胃排空；直肠内给药于一严重糖尿病胃轻瘫病人会产生良好效果；腹腔内给药可改善糖尿病肾病变伴严重胃轻瘫病人的症状，单一剂量10mg胃复安即可加速胃排空.10mg胃复安1日4次，连续服用3周疗效明显优于安慰剂组，可显著地缓解恶心、呕吐、厌食及饱胀，症状减轻平均为52.6%。表1健康志愿者胃复安、多潘立酮、西沙必利及红霉素的药代动力学参数药物剂量/吸收分布消除(mg.d－1)tmax／minF／％Vd／Lt1／2／h胃复安(40)60～18032.072～42.5～5多潘立酮(30)30～6013～175～67～16西沙必利(30)60～12040～502.47～10红霉素30～240a0.741.2～2.6注：a为根据公式tmax为达到最大血浆浓度平均时间；F为生物效力；Vd为分布的容积；t1/2为消除一半对10例1型糖尿病病人给于10mg胃复安1日4次，连续3周，其中7例胃部症状缓解，胃排空加速。约20%接受胃复安治疗病人有中枢神经系统副作用，包括好睡、不安、疲乏。约1%病人可有锥体外反应如急性肌紧张不足，巴金森症状及运动困难。有时尚有腹泻及恶心，增加垂体释放泌乳素，因而在女人可致闭经及溢乳，男人可致乳房增殖及阳萎，副作用与剂量相关，是可逆性的。胃肠道梗阻、穿孔、出血、帕金森氏病及有癫痫史者禁用此药。2)多潘立酮(马丁啉)是一强力促胃动力剂，有抗多巴胺作用，它促进胃肠平滑肌活动度，阻断抑制性多巴胺D1受体，通过阻断多巴胺D2受体，抑制神经性乙酰胆碱的释放［7］。对健康志愿者，静注马丁啉5mg，加速试餐的胃排空，对所有糖尿病病人本药能缩短胃排空一半时间。但马丁啉只能口服，因静脉应用可引起严重心律不齐。根据双盲试验，对10名严重糖尿病胃轻瘫病人给与40mg马丁啉，可明显改善核素标记的固体及液体食物的胃排空。口服马丁啉10mg1日4次连续一周，可使应用胃复安无效的糖尿病胃轻瘫症状改善及胃排空时间恢复正常。口服马丁啉20mg1日3次，明显改善12名1型糖尿病胃轻瘫症状。马丁啉对液体食物的胃排空优于固体食物，但口服马丁啉20mg1日4次连续4周，也可明显缩短固体食物的胃排空。马丁啉很难通过血脑屏障，故几乎没有神经系统副作用，可偶有口干、一过性皮疹、头痛、口渴、腹泻及烦燥不安。由于马丁啉也有抗多巴胺作用，故可引起10%～15%服用病人的泌乳素释放［8］。3)西沙必利是一种新型胃肠动力药，没有抗多巴胺作用。而是通过5-羟色胺(5-HT)不同受体的多重作用完成促动力作用。它能促进胃肠肌间神经丛胆碱能神经递质的释放，提高食管下括约肌的张力和食管下段的收缩幅度，降低反流时间，增加胃排空。又能缓解胃肠道消化不良的症状，改善液体和固体食物的胃排空，促进肠蠕动，加速结肠排空，使胃肠运动功能恢复正常，因而能增强全消化道的动力。对健康志愿者西沙必利刺激胃窦及幽门活动度，并改善胃窦十二指肠协调运动，在双盲试验中，静注西沙必利5mg或10mg，加速糖尿病胃轻瘫病人固体食物的胃排空，单次用10mg优于5mg。口服20mg，能增加糖尿病胃轻瘫病人固体及流体食物胃排空。长期应用西沙必利20mg1日3次，连续3～13月(平均9月)于6名胃轻瘫病人(5名原因不明，1名为糖尿病人)，加速固体食物胃排空并减轻严重的症状。对2名糖尿病胃轻瘫伴终末期肾病患者，静脉及腹腔内应用西沙必利，1例获得成功。第二军医大学长海医院消化科对40例糖尿病性胃轻瘫患者服用西沙必利治疗(10mg1日3次，餐前30min服用共4周)，并对其中20例作了胃阻抗排空检查，结果表明：对饱胀、早饱和恶心或呕吐有效率为100%，腹胀和餐后不适者为87.5%和85.7%。胃阻抗排空检查显示，用药前与正常组相比，差异显著，提示西沙比利是治疗糖尿病性胃轻瘫患