糖尿病研究进展和防治

糖尿病研究进展和防治岐山县医院内四科蔡秋生13709275070糖尿病教育•近数十年来，作为流行病家族中的“后起之秀”的糖尿病发病率在世界各地不断增高。•1991年WHO明确指出：DM已成为危及全球人类健康的严重社会问题。•中华民族是DM易感民族，目前估计DM患者人数4000万，患病率约4.9%IGT患者6000万，且近60—70%尚未检出。确诊者60%控制较差，30%已进入严重并发症阶段。人民群众对DM严重性缺乏认识，DM科普知识缺乏，诊治不规范，普及DM知识迫在眉睫。。•1994年在日本神户召开的世界DM大会强调：要加强DM•教育，以防止人们对该病无知而负出的沉重代价。•DM教育是一项甚为复杂和困难的工作，应建立多学科,多科室联合服务。•欧洲DM研究协会制定了一系列DM基础教育目标，英国DM协会制定了1DM生存教育计划，我国卫生部制定了《1996—2000年国家糖尿病防治规划纲要》，建立教育网络。•瑞金医院DM中心教育课程：DM概论，急慢性并发症的危害性,DM口服药物治疗原则，胰岛素治疗,DM饮食，血糖监测,运动疗法等。•糖尿病教育包括：医院中的教育，社区教育,整个社会大环境的DM教育。•现代综合疗法是当今世界治疗DM的准则，其措施包括5个环节：代谢检测，饮食疗法，运动疗法,药物治疗,糖尿病教育。即Joslin提出的DM治疗的“五驾马车”。糖尿病研究的历史•糖尿病是一种极其古老的病种我国古代称为“消渴”，古希腊称：糖尿病Diabetesmellites，沿用至今。•1788年英格兰医生汤姆斯gamley发现胰腺损伤可引起DM1889年Joesvon和oskcar切除狗胰腺，狗出现多饮，多尿，多食,消瘦，血糖升高，出现尿糖。。•1869年德国医生Langerhans发现胰腺外分泌腺和导管组织间，有一群很小的细胞团，即胰岛1909年比利时Meyey将估计由胰岛分泌的降血糖物质起名胰岛素。•20世纪初，许多科学家致力于寻找“胰岛素”这一难以捉摸的物质。•德国医生和美国的洛克非勒研究所研磨新鲜胰腺提取胰岛素，降糖作用差，副作用大，未能进入临床。•1920年加拿大医生Bintin发现：结扎狗胰管使胰腺滤泡萎缩，残留胰岛，试管分离胰岛分泌物，可缓解糖尿病。在多伦多大学生理学教授mecleod和助手Best的帮助下，于1922年1月1日给一名叫leonardthompson的14岁男孩注射了胰腺提取物，血糖降至正常，尿糖和酮体消失。胰岛素治疗成功。Bitin,macleod获1923年诺贝尔医学奖。由此引发了生产更纯胰岛素技术的探索，开始从动物（猪、牛、狗）胰腺提取分离胰岛素，1963年从人尸胰腺提取胰岛素，通过凝胶层析分离和离子交换双层析分离技术获得了单组分胰岛素。1965年上海生物研究所首次化学合成了有充分生物活性的晶体牛胰岛素，实现了用氨基酸活成胰岛素。•1979—1981年实现了基因重组技术生产人胰岛素，把人胰岛素基因植入酵母菌或大肠杆菌中，繁殖该菌，将其分泌的胰岛素提纯而生产。•目前生产人胰岛素的厂家有：丹麦诺和公司（诺和灵）、美国的礼来公司（优泌林）、我国吉林通化制药厂（甘舒霖）。•超短效及超缓效胰岛素类似物开发：1.诺和锐（Novorapid）：•与人胰岛素不同点为把人胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸与29位赖氨酸对调.注射后吸收速度加快，可进餐时注射控制餐后高血糖。Glargine（来得时）：给基因重组人胰岛素B链末端加入2个带阳电荷的精氨酸,链21位天门冬氨酸由甘氨酸替代。使胰岛素成非可溶状态，皮下注射吸收缓慢，模拟人体基础状态的胰岛素分泌。。•近年研制了肺吸入胰岛素，自肺泡上皮透入。•口服胰岛素尚未发明，但随着微包囊技术的发展，会发明成功。•70年代，阐明了胰岛素的基因结构，胰岛素受体被证实，一些特殊类型糖尿病DM（如MODY）由基因突变（InsR、线粒体基因）引起。•糖尿病病理生理提出了并发多种代谢异常模式，如多元醇代谢途径、蛋白的非酶糖化、氧化应激等。•在1969年Steiner研究小组分离胰岛素原（proIns），并引出了临床十分有用的C肽放免法测定。•1960年Berson和yalow博士放免法测定人血浆胰岛素，OGTT和同步胰岛素、C肽释放试验，可筛选糖尿病患者，反映胰岛B—细胞功能，对临床诊断和治疗有重要的指导意义。。•免疫学研究证实了1DM患者血清中可测出胰岛细胞抗体（ICA）,谷氨酸脱羧酶抗体（GADab），在一部分2DM的成人患者中，以上抗体（+）者，归为成人迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）。•1980年谁公布了DM诊断标准和分类原则，并提出了糖耐量减低（IGT），这一由糖代谢正常发展至2DM的中间过渡状态的诊断标准。•1997年谁专家组和艾达发表了新的糖尿病诊断和分型1999年谁公布了糖尿病及其并发症的定义,诊断分型会议报告。推动了糖尿病临床研究。。•糖尿病急、慢性并发症，为患者致残、致死的主要原因，建立了视网膜病变、糖尿病肾病的分型、糖尿病足的分级，创造了各种有效的诊断方法（如视网膜血管萤光素造影、肾活检、微量白蛋白尿测定等）。•70年代血糖仪出现，使患者可以自我监测血糖，调整药物用量•HbA１C的研究及测定，可反映前2—3月血糖控制水平，目前已成为判断糖代谢控制状态优劣的金指标。糖尿病口服药物的研究•一,磺脲类（SU）：目前已研发出第三代SU•1甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲。以不用。2：格列苯脲、格列吡嗪）、格列齐特、格列喹酮。3：第三代SU格列美脲（亚莫利、伊瑞）•SU降糖机制：磺脲药和B-细胞膜上的SU受体结和，致细胞膜上ATP敏感k+通道关闭，k+外流受限，细胞膜去极化，ca++内流，使胞质中含胰岛素的小囊泡胞吐于细胞外。•作用：并不刺激胰岛素原生物合成，可刺激胰岛素自囊泡中释放。•适应症：为2DM控制的一线药物，病史〈5年，胰岛素用量〈20u/d者。•Su失效的处理：原发性失效（SU治疗1月无效），继发失效（初有效，后大剂量su治疗3月以上，FBS〉10mmol/L，HbA1c〉9.5%者。•处理：排除诱因、早餐前或10pm皮下注射胰岛素N，或加用二甲双胍、拜糖平、胰岛素增敏剂，或改为胰岛素治疗。•联合用药方案：1、SU+MET2、SU+INS：BIDS方案、INS强化治疗2—3月后改为su治疗。•常用药物：优降糖：t1/25—7h作用持续12—24h，低血糖发生率高，2.5—15mg/d1/d。达美康：t1/210—12h作用持续24h，作用温和，适合有心血管并发症及老年患者，40—80mg2/d，缓释片30—60mg1/d。美吡达：t1/22.5—4h维持6h，2.5—30mg/d分3次服，控释片瑞易宁片t1/28—10h，可维持24h，5—20mg1/d。格列美脲：t1/25.2—7.2h肝代谢，主要由胆道排泄，对肾影响小，可用于轻中度肾损害者。2mg1/d，早餐或晚餐前服，最大剂量：英国〈6mg/d美国〈8mg/d。二、双胍类降血糖药苯乙双胍（降糖灵），因出现乳酸性酸中毒，已停止使用。二甲双胍（MET，格华止、美迪康）：主要在小肠吸收,一般6h左右完全吸收，t1/20.9—2.6h药效时间6—8h。药理作用：增加胰岛素敏感性，改善IR，促进糖的无氧酵解，产生乳酸，减少肠道对糖的吸收。减少脂质在动脉壁的沉积，降血脂，抗高血糖，减肥。适应症：2DM经饮食、运动不能控制血糖者首选。单用SU，血糖控制不佳者。INS治疗者，餐后血糖控制不佳。IGT或IFG患者，为防止和延缓其发展为DM不良反应：胃肠不适、乳酸性酸中毒、肝肾损害。用法：MET从小剂量开始，0.253/d，逐渐加至0.53/d，或0.852/d,日用量不要超过2g/d。注意：a—糖酐酶抑制剂，可降低MET生物利用度，不可联合应用。联合应用：MET+SU、MET+INS。三、a—糖酐酶抑制剂20世纪70年代，由细菌（放线菌、链霉菌属）分离提取出来。•作用：抑制小肠上皮细胞刷状缘处的a—糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，主要是蔗糖、淀粉消化吸收，对单糖（葡萄糖、果糖、半乳糖）吸收无影响。糖苷酶包括：麦芽糖酶、葡萄糖淀粉酶。降低餐后血糖。增加脂肪从粪便排出，降血脂。减轻IR。•不良反应：腹胀、腹痛、腹泻，肠胀气。•用法：阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖（倍欣）。拜糖平25—50mg3/d，可渐加至100mg3/d。•联合用药：1、单用于2DM。2、+SU治疗2DM。3、+INS治疗1DM和2DM。四、噻唑烷二酮类20世纪80年代初研制的胰岛素增敏剂。•最早上市的曲格列酮，因有严重的肝毒性，少数患者引起肝坏死，而停用。随后研制的罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾丁），作用更强，肝毒性低。•作用机制：为过氧化物酶体增殖激活受体Y（ppar—Y）激动剂，调节胰岛素效应基因转录，改善IR，抑制B—细胞凋亡。•适应症：2DM患者经过MET、SU、INS治疗效果不佳，考虑胰岛素抵抗，可加用RSG•用法：文迪雅4—8mg1/d。艾丁15—45mg1/d。•注意：肝毒性，RSG在肝代谢，GPT80U时慎用。服药每周查肝功1次。五、苯甲酸衍生物非磺脲类促胰岛素分泌剂。有瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（唐力）。•作用：同磺脲药，但作用位点不同。•口服1h血药浓度达高峰，t1/2h作用维持1h，主要在肝代谢，快进快出，控制餐后血糖效果较好。•用法：餐前即刻服，不进餐不服。0.5---1mg，3/d。最大单剂量4mg。•注意：不宜与su联用，肝肾功能不全者慎用。可与RSG、MET、NPH联用。•六、类胰升糖素肽GLP---1是肠淋巴细胞分泌的多肽，是目前已知的作用最强的胰岛素促分泌肽。丹麦诺和公司研制出GLP—1类似物t1/212h，注射1次可维持12h降糖效果。糖尿病的胰岛素治疗•胰岛素的品种:R、N、P、预混胰岛素（30R、50R）、胰岛素类似物（Lispro、Glargine)、肺吸入胰岛素。•作用：1、促进肌肉、脂肪组织对葡萄糖的分解代谢和贮存。2、促进肝糖原生成，抑制肝糖原分解和糖异生。3、促进组织对碳水化合物、氨基酸、脂肪摄取，加速蛋白质合成。4、抑制脂肪细胞中游离脂肪酸释放，抑制酮体生成。•适应症：1、1DM。2、2DM，口服降糖药血糖控制不佳，或出现不良反应，病人明显消瘦者。3、糖尿病患者伴急、慢性并发症（DKA、高渗综合征，视网膜病变、DN、感染、肝肾功能不全等）4、应激状态下：急性心肌梗死、呼吸衰竭、脑血管意外、创伤。5、围手术期。6、妊娠糖尿病。•现无论1DM，还是2DM，均可进行胰岛素强化治疗。•治疗方案：现代胰岛素治疗是根据不同患者情况（病情、生活方式、顺应性、药物敏感性等）而进行的个体化治疗。推荐方案：一日多次的胰岛素治疗是最高级的治疗方案。这种治疗方案推荐给治疗态度积极的糖尿病患者。•患者在进餐前或进餐时注射速效胰岛素，有利于控制餐后高血糖，睡前注射中效胰岛素或长效胰岛素，有利于控制夜间和黎明高血糖，满足患者基础胰岛素的需要。模拟生理性胰岛素的分泌。为患者提供了非常灵活的生活方式，24h血糖控制良好。•1DM患者需要终身应用INS作为替代治疗。要教育和培训患者及家庭成员掌握胰岛素的作用规律、各种制剂的特点、选择、及应用方法包括注射技术，血糖检测、调整用量，低血糖急救等知识。•胰岛素用量：•初始剂量确定和调整：1DM患者胰岛素用量0.5—1u/Kg；如在蜜月期，胰岛B—C尚有一部分分泌功能，用量0.2—0.6u/kg；每日量的40—50%为基础胰岛素。分配：早餐多、午餐少、晚餐中量、睡前小，比例为4：3：3：2，睡前量0.1—0.2/kg，约6--8u，然后根据血糖每2—3天增减2—4u，直到血糖达标。1DM常用INS注射方案•每日2次：早餐前30R2/3，晚餐前1/3•每日3次：早R+N午R晚R+N。R+N、R、R。R+P、R、R。R+N、R、N。•每日4次：R、R、R、10pmN•最佳方案：一日4次方案。•持续皮下胰岛素输注（CSII，又称INS泵治疗）：基础50%，餐前大剂量50%，1DM0.3—0.