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细胞分化CelldifferentiationHuman:1014cells,200celltypes多细胞生物发育中必不可少的四个主要事件：细胞增殖；细胞特化；细胞间的相互作用；细胞运动。4小节第1节细胞分化的基本概念第2节细胞分化与基因表达第3节影响细胞分化的因素第4节细胞分化与细胞癌变第1节细胞分化的基本概念细胞分化(celldifferentiation)*：由单个受精卵产生的同源细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程称为细胞分化。第1节细胞分化的基本概念一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程二、细胞分化具有高度的稳定性三、细胞分化的方向由细胞决定所选择四、已分化的细胞在特定条件下可发生去分化和转分化五、细胞分化的时-空性六、细胞分化与细胞的分裂状态和速度相适应七、再生反映细胞的全能性一、细胞分化贯穿于多细胞生物个体发育的全过程多细胞生物的个体发育胚胎发育：受精卵经过卵裂、囊胚、原肠胚、神经胚及器官发生等阶段，衍生出与亲代相似的幼小个体。胚后发育：幼体从卵膜孵化出或从母体分娩以后，经幼年、成年、老年直至衰老、死亡的过程。1.动物胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分化去向脊椎动物细胞分化示意图细胞分化贯穿于个体发育的全过程，其中胚胎期最明显，细胞分化的明显改变开始于原肠胚形成之后2.细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”细胞全能性（totipotency）*：单个细胞在一定条件下分化发育成为完整个体的能力。细胞多能性（pluripotency）*：指细胞失去发育成完整个体的能力，但具有分化为多种细胞类型和构建组织的潜能。经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，呈单能化（unipotency）。受精卵—胚胎干细胞—组织特异干细胞—终末分化细胞前体细胞—终末分化细胞细胞分化的共同规律*：在胚胎发育过程中，细胞逐渐由“全能”到“多能”，最后向“单能”的趋向。造血干细胞（HSC）的分化是典型的等级式分化过程多能→单能3.终末分化细胞的细胞核具有全能性*全能性细胞核（totipotentnucleus）：终末分化细胞的细胞核仍然具有全能性。⑴爪蟾核移植实验⑵哺乳动物核移植实验——“多莉”（Dolly）羊的诞生⑴爪蟾核移植实验⑵哺乳动物核移植实验——“多莉”（Dolly）羊的诞生实验表明：已特化的体细胞仍然保留在一定条件下可以表达的形成正常个体的全套基因。英国发育生物学家JohnB.Gurdon、日本京都大学iPS（诱导多功能干细胞）细胞研究中心主任ShinyaYamanaka因在细胞核重新编程研究领域的杰出贡献而获奖。二、细胞分化具有高度的稳定性细胞分化的稳定性（stability）：是指在正常生理条件下，已经分化为某种特异的、稳定类型的细胞一般不可能逆转到未分化状态或者成为其他类型的分化细胞。已分化的终末细胞在形态结构和功能上保持稳定是个体生命活动的基础。三、细胞分化方向由细胞决定来选择1.细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向细胞决定(celldetermination)*：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态。细胞决定实验示意图原肠胚早期原肠胚晚期表明在两栖类的早期原肠胚和晚期原肠胚之间的某个时期便开始了细胞决定，一旦决定之后，即使外界的因素不复存在，细胞仍然按照已经决定的命运进行分化细胞决定可能机制：1.卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂。2.发育早期胚胎细胞的位置及胚胎细胞间的相互作用。2.细胞决定具有遗传稳定性果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验去分化（dedifferentiation）*：一般情况下，细胞分化过程是不可逆的。然而在某些条件下，分化了的细胞也不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化，而又回到未分化状态，这一变化过程称为去分化。四、已分化的细胞在特定条件下可发生转分化和去分化细胞分化的稳定性是普遍存在的，而细胞的转分化或去分化是有条件的。转分化（transdifferentiation）*：在高度分化的动物细胞中还可见到另一种现象，即从一种分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为转分化。五、细胞分化的时-空性在个体发育过程中，多细胞生物细胞既有时间上的分化，也有空间上的分化。一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化。六、细胞分裂与细胞分化细胞分裂和细胞分化是多细胞生物个体发育过程中的两个重要事件，两者之间有密切的联系。通常细胞在增殖（细胞分裂）的基础上进行分化细胞分化发生于细胞分裂的G1期，当G1期很短或几乎没有G1期时，细胞分化减慢。细胞分裂旺盛时分化变缓，分化较高时分裂速度减慢——个体生长发育的一般规律。七、再生再生（regeneration）：生物体缺失部分重新建成的过程。再生反映了细胞的全能性。再生能力植物高于动物，低等动物高于高等动物，再生能力随年龄增大而下降。小结细胞分化：同源细胞，在形态结构、生化组成和功能等方面形成稳定性差异，产生不同的细胞类群。细胞分化的明显改变开始于原肠胚形成之后的胚胎期。胚胎发育过程中细胞分化特点：全能→多能→单能。细胞分化的稳定性；细胞核具有分化全能性。细胞决定：在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运。决定先于分化；具有遗传稳定性。细胞去分化和转分化细胞分化有时空性细胞分化与细胞分裂密切联系再生反映细胞的全能性第2节细胞分化与基因表达一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达二、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平三、小RNA通过调控蛋白质基因的表达谱来决定细胞分化四、长链非编码RNA与细胞的分化发育需要理解的与基因表达相关问题ThedifferentCellTypesofamulticellularOrganismContaintheSameDNA.DifferentCellTypesProducedifferentSetsofProteins.ACellCanChangetheExpressionofItsGenesinResponsetoExternalSignals.GeneExpressionCanBeRegulatedatmanyoftheStepsinthePathwayfromDNAtoRNAtoProtein.TranscriptionIsControlledbyProteinsBindingtoRegulatoryDNASequencesAneuronandalymphocytesharethesamegenome.Bothofthesemammaliancellscontainthesamegenome,buttheyexpressdifferentrNasandproteins.一、细胞分化的本质是基因组中不同基因的选择性表达细胞分化是由于基因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质而导致细胞形态、结构与功能的差异。分子杂交技术检测基因及其表达基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律细胞分化过程中一般并不伴有基因组的改变。多细胞生物个体发育与细胞分化过程中，其基因组DNA并不全部表达，而呈现选择性表达，它们按照一定的时-空顺序，在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达（differentialexpression）。细胞分化的本质：基因的选择性表达，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化。管家基因（housekeepinggene）*：所有细胞中均要表达的一类基因，其产物是对维持细胞基本生命活动所必需的。编码的蛋白有：核糖体蛋白，线粒体蛋白，糖酵解酶蛋白及与细胞分裂有关的蛋白等。组织特异性基因/奢侈基因（luxurygene）*：不同的细胞类型进行特异性表达的基因，其产物赋予各种类型细胞特异的形态结构特征和生理功能。编码的蛋白有：肌动蛋白，肌球蛋白，结缔组织胶原蛋白，和胰岛素等在不同组织表达的蛋白。基因选择性表达/差异表达（differentialexpress）*：在胚胎发育和细胞分化过程中，奢侈基因按一定的时空顺序相继活化表达的现象。MoleculeslocalizedattheendsoftheDrosophilaeggcontrolitsanterior–posteriorpolarity.Summaryofsequential,spatiallylocalizedexpressionofselectedgenesinearlydevelopmentoftheDrosophilaembryo.早期果蝇胚胎依序表达各种基因细胞分化的实质*是组织特异性基因在时间与空间上的差次表达。从DNA→蛋白质受多个水平调控。二、细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平Eucaryoticgeneexpressioncanbecontrolledatseveraldifferentsteps转录调节因子与基因表达调控区结合模式Ineucaryotes,geneactivationoccursatadistance.通用转录因子：为大量基因转录所需要并在许多细胞类型中都存在的因子。组织细胞特异性转录因子：为特定基因或一系列组织特异性基因所需要，并在一个或很少的几种细胞类型中存在的因子。通常情况下，细胞特异性的基因表达是由于仅存于那种类型细胞中的组织细胞特异性转录因子与基因的调控区相互作用的结果。1.组织细胞特异性转录因子和活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达人珠蛋白基因结构脊椎动物的血红蛋白由2条α-珠蛋白链和2条β-珠蛋白链组成，其在个体发育不同时期表达不一样。活性染色质结构区决定了细胞特异性蛋白的表达血红蛋白选择性表达机制：在个体发育过程中依次有不同的β-珠蛋白基因的打开和关闭，这与β-珠蛋白基因簇上游的基因座控制区（locuscontrolregion,LCR）有关。LCR距离ε基因的5’末端约10,000碱基对以上，可使任何与它相连的β-家族基因高水平表达。LCR控制的β-珠蛋白基因活化的可能机制2.一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化细胞分化中基因活化的一种方式是，作为转录因子的基因产物本身起正反馈调节蛋白作用。由此维持一系列细胞分化基因的活动只需要激活基因表达的起始事件，即特异地参与某一特定发育途径的起始基因。该基因一旦打开，它就维持在活化状态，表现为能充分的诱导细胞沿着某一分化途径进行，从而导致特定谱系细胞的发育。具有这种正反馈作用的起始基因通常称为细胞分化主导基因（mastercontrolgene）。例如，在哺乳动物的成肌细胞向肌细胞分化过程中，myoD基因起重要作用。脊椎动物骨骼肌细胞分化机制MyoD诱导成纤维细胞表现骨骼肌细胞特征例如：眼形成的关键调控蛋白Ey（果蝇）ey基因早期细胞（发育成腿）腿中眼细胞分化眼形成3.染色质成分的共价修饰制约基因的转录染色质成分的共价修饰包括：DNA的甲基化；组蛋白的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化。DNA和组蛋白的修饰都会引起染色质结构和基因转录活性的变化。染色质成分的共价修饰在基因转录调控上的作用是可遗传的。（1）DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达概念：在甲基转移酶催化下，DNA分子中的胞嘧啶可转变成5-甲基胞嘧啶，这称为DNA甲基化（methylation）。分布：常见于富含CG二核苷酸的CpG岛，主要集中于异染色质区，其余则散在于基因组中。含量：哺乳动物基因组中约70%～80%的CpG位点是甲基化的。作用：DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合，甲基化程度越高，DNA转录活性越低。DNA甲基化导致基因失活/沉默的可能机制甲基化直接干扰转录因子与启动子中特定的结合位点的结合；特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合；染色质结构的改变。人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化Formationof5-methylcytosin