糖尿病及口服降血糖药物的治疗及其新进展

1糖尿病及口服降血糖药物的治疗及其新进展湘岳医院药剂科肖莉2糖尿病是：常见病：老人、中年人、青少年多发病：20岁以上大于2000万，我国患者多于3000万，60岁以上占11.34%发病率改变:上升低龄化全球有糖尿病患者1.43亿预计2025年将超过3亿预后：死亡率仅次于肿瘤、心血管疾病概述3高血糖为特征的内分泌代谢疾病：胰岛素分泌不足靶细胞对胰岛素的敏感性↓特征：血糖↑尿糖↑DM特点碳水化合物、蛋白质、脂肪、电解质、水、代谢紊乱多尿、多饮、多食、体重下降4DM分型1型(胰岛素依赖性糖尿病占10%)2型(非胰岛素依赖性糖尿病占90%)5病因复杂，是多因素的结果病毒感染因素遗传因素其它：年龄、饮食习惯、肥胖、生活环境最近英国学者发现：过量胰岛淀粉多肽（1APP）使胰岛B细胞结构破坏6DM诊断标准WHO标准①有症状、一天中任何时候血糖≥11.1mmol/L，空腹血糖≥7.8mmol/L②有或无糖尿病症状，空腹血糖二次均≥7.8mmol/L③有症状而空腹血糖未达到标准，于过夜空腹后口服G.S75克2h后血糖≥11.1mmol/L。④无症状、但口服G.S糖耐量1h及2h血糖≥11.1mmol/L，或两次口服糖耐量试验2h血糖≥11.1mmol/L。7DM并发症急性1．糖尿病酮症酸中毒（乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮）、血糖↑临床表现：口渴、多尿、多饮、头晕、乏力、恶心、呕吐、呼吸深大，有烂苹果气味，肾血流量减少，肾功能↓，甚至发生肾衰。82．高渗性非酮症性糖尿病昏迷临床表现：昏睡不醒、幻觉、定向障碍、抽搐、血浆渗透压增高是本病诊断依据。DM并发症93．乳酸性酸中毒机体缺氧、体内乳酸↑服用过量降糖灵可使乳酸增加，肾功能减退者更易发生乳酸性酸中毒DM并发症10DM并发症4．机会性感染呼吸道、泌尿道、皮肤粘膜、肺部感染原因是免疫功能降低、低氧症、高血糖11慢性高血压大血管并发症:脑血管意外、冠心病、肢体坏死微血管并发症:糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变神经并发症DM并发症12•DM已成为巨大的全球性问题，DM患者需终生用药，从DM的用药数量及全额统计表明，近四年来我国医院的用药金额都在逐年增长。曲彩虹等对广东地区44家医院2000年~2003年降血糖药物的品种、用药金额、用药频度等进行分析，仅以金额为例，结果表明，降血糖药物用药金额占年度总用药金额的比例逐年增大，详见表1。口服降血糖药物治疗13表1降糖药用药金额（万元）及占年度总用药金额比例口服降血糖药物治疗种类2000年2001年2002年2003年金额占年度总用药比例（%）金额占年度总用药比例（%）金额占年度总用药比例（%）金额占年度总用药比例（%）胰岛素口服降糖药合计590.90.272605.91.333196.81.60838.60.323469.51.384308.11.701169.70.384278.51.445448.21.821560.560.415631.31.467191.861.8714•表1显示，降血糖药物总用药金额同上一年相比，2001年、2002与2003年增长率分别为34.79%，26.46%，32.1%，就用药品种而言，我国目前降血糖药物以西药为主，口服药中西药品种占70%的市场份额，中药品种占30%，就用药数量而言，根据李伟的报道，二甲双胍排在首位，具体排序详见表2。口服降血糖药物治疗15表2我国医院2003年降血糖药用量排序口服降血糖药物治疗药名排序药名排序二甲双胍1伏格列波糖9阿卡波糖2单组分胰岛素10格列吡嗪3格列美脲11格列齐特4苯乙双胍12格列喹酮5甲苯磺丁脲13格列本脲6罗格列酮14瑞格列奈7胰岛素15金芪降糖816口服降血糖药物治疗分类磺脲类(su):胰岛素分泌促进剂非磺脲类双胍类:提高胰岛素敏感性α葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类(TZDs):胰岛素增敏剂钒化合物17(1)磺酰脲类这类药物品种较多，发展较快，已从第一代D-860发展到第三代，氯磺丙脲因其降血糖作用持续过长，低血糖发生率高，毒副作用较大，现已少用（详见表3）口服降血糖药物治疗18表3：磺脲类品种作用比较表药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期(h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用甲苯磺丁脲（甲磺丁脲，D-860，Tolbutamide，Orinase）0.5~1.06~124~8500~3000每片0.5g2~3格列本脲（优降糖、苯磺吡脲、达安宁、达安疗，Glibenclamide，Daonil，ilemal，Euglucor）0.5~1.010~2410~162.5~20每片2.5mg1~2比D-860降糖作用强500倍格列吡嗪（美吡达，吡磺环己脲、格列甲嗪，瑞易宁Glipizide，Minidiab）0.5~1.012~183~62.5~30每片5mg1~3降糖作用比D-860强300倍，抗血小板聚集，促进纤溶作用，降血脂。19续表3药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列齐特（甲磺吡脲，达美康，甲磺双环脲，Gliclazide，Diamicron，Dramion）0.5~1.012~241280~240每片80mg2~3降糖作用为D-860的20倍，抗血小板聚集和粘附，减轻胰岛素抵抗，降血脂，减肥格列喹酮（糖适平，喹磺环己脲，磺甲苯脲，克罗龙，Gliguidone，Gliclazide，Glyburide，Glurenor0.5~1.082~330~180每片30mg1~3降糖作用为D-860的50倍，避免高胰岛素血症，增加胰岛素受体，强化胰岛素受体后作用20续表3药物名称作用开始时间（h）作用持续时间（h）半衰期（h）剂量范围(mg/日)服药次数其他作用格列波脲（克糖利，甲磺冰脲，Glibornuride，Glibrid，Glutril）0.5~1.012~246~1212.5~100每片15mg1~2降糖作用为D-860的50倍，副作用较少。格列美脲（亚莫利，Amaryl，Glimepiride）1~21~4，每片1mg121(2)非磺脲类瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙)，那格列奈（Nateglinide，唐力）。本类为新型短效口服促胰岛素分泌降血糖药，其特点是起效快，作用时间短，可控制餐后高血糖口服降血糖药物治疗22(3)双胍类常用品种有苯乙双胍（降糖灵）、二甲双胍（格华止）、丁福明等。为了增加疗效，减少毒副作用，近年来有的药厂将二甲双胍分别与格列本脲、格列齐特做成复方制剂。口服降血糖药物治疗23(4)α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（Acarbose、拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose，倍欣），本类药物的降糖作用较弱，所以多与其他降糖药配合应用，后者的剂量较小，不良反应也小，单独应用和联合应用控制餐后高血糖效果明显，也可作为2型糖尿病的第一线药物口服降血糖药物治疗24•(5)噻唑烷二酮类（thiazolidinedione，TZD）曲格列酮（Trogitazone，TRG）、吡格列酮（pioglitazone，PIG，艾力）、罗格列酮（rosiglitazone，RSG，Avandia，文迪雅），是一类胰岛素增敏剂，主要是通过提高胰岛素敏感性而控制血糖水平，罗格列酮的增敏作用是曲格列酮的100倍，曲格列酮因可引起严重肝损害，先后在美国和欧洲停用。有资料表明，磺脲类或二甲双胍加用罗格列酮其血糖控制疗效明显优于他们的单药治疗效果。老年患者、肾功能障碍者单用本品毋须调整剂量口服降血糖药物治疗25表4：TZDs的药代动力学性质Rosiglitazonepioglitazone结构式吸收迅速，几乎完全吸收迅速，几乎完全吸收达峰时间(h)1＜2蛋白结合率＞99%＞99%血浆半衰期(h)3~43~7肝代谢主要通过Cyp2C8主要通过Cyp2C8和Cyp3A4排泄主要在肾脏主要在胆汁ONNNH2OSNHORosiglitazoneSNHOORosiglitazoneH2CNO26口服降血糖药物治疗•钒化合物：动物研究有一定降糖作用，但尚未被临床广泛采用。27口服降血糖药物的作用机理及特点表5口服降血糖药物作用及特点比较表药物作用机理特点磺脲类1.促进胰岛β细胞分泌胰岛素。2.增加细胞上胰岛受体数量，提高机体对胰岛素敏感性，降低血糖1.降血糖强度依次为优降糖、达美康、克糖利、美吡达、D-860、糖适平。2.降血糖作用持续最长的是达美康、克糖利。非磺脲类促进胰岛β细胞分泌胰岛素而降糖，与磺脲类不同，在于其通过不同受体结合以关闭β细胞膜中ATP-钾通道，打开钙通道，使钙的流入增加。1.起效快。2.作用时间短，可控制餐后高血糖。双胍类1.通过增加靶细胞对胰岛素敏感性和促进细胞内的无氧糖酵解而使糖的周围利用增加；2.促进葡萄糖转运蛋白（glucosetransporter-4）由细胞内进入浆膜而增加葡萄糖转运；3.减少肝脏葡萄糖输出；4.减慢葡萄糖在肠道吸收速率28续表5药物作用机理特点α葡萄糖苷酶抑制剂1.通过竞争性抑制肠道中的α葡萄糖苷酶而减慢双糖分解变为单糖从而减慢吸收。2.对口服葡萄糖、果糖和乳糖后的血糖升高无影响。3.对胰岛素无直接分泌作用。长期使用可使糖尿病肾病发生率降低。噻唑烷二酮类为高选择性过氧化物增殖体激活受体（PPARr）激动剂。主要机理为激活脂肪及骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的PPARr受体。改善胰岛素抵抗、增加人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用，能降低高血糖，减少肝糖原产生。此外TZD还可刺激血管内皮细胞分泌心房利钠肽-c（Anp-C）扩张血管，并通过调节血管活性物质分泌来调整血管张力，有利于防止高血压和动脉硬化降糖作用强，也利于甘油三酯、胆固醇趋于正常。29口服降血糖药物不良反应口服降血糖药物的不良反应，一般较轻（见下表）。30表6：口服降血糖药物的不良反应药物主要不良反应慎用或禁用磺脲类1.胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、少数病人有瘙痒、皮肤过敏等。2.可使体重增加。3.严重低血糖，尤以优降糖最为严重。4.造血系统：粒细胞和血小板减少、再生障碍性贫血。粒细胞减少，再生障碍性贫血，对磺胺过敏者，孕妇、哺乳期妇女。非磺脲类1.恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘等。2.轻微低血糖、视觉异常。1.1型糖尿病；2.酮症酸中毒；3.严重肝肾功能障碍者；4.对本品成份过敏者；5.孕妇、哺乳妇女，12岁以下儿童。31续表6药物主要不良反应慎用或禁用双胍类1.乳酸所致酸中毒，但二甲双胍的发生率明显低于苯乙双胍。2.胃肠道反应有恶心、食欲减退、腹泻、口中金属味。3.罕见的不良反应有血管炎、肺炎和贫血。1.肝肾功能严重受损者；2.明显的低氧血症；3.糖尿病酮症酸中毒；4.乳酸中毒病史及倾向者；5.孕妇、哺乳期妇女。α葡萄糖苷酶抑制剂主要是腹部胀气、排气增多、因其不被吸收无全身副作用。1.消化功能不全；2.小肠吸收不良综合征；3.孕妇及哺乳期妇女。噻唑烷二酮类主要为上呼吸道感染、外伤、头痛、背痛、腹泻、浮肿、低血糖。有报导单独应用可致肥胖、肝功能损害。患多囊卵巢综合症的胰岛素抵抗的患者重新排卵。1.对本品成份过敏者。2.水肿患者慎用。32各类口服降糖药有关指标评价表7各类口服降糖药物有关指标评价项目磺酰脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂降糖效果空腹+++++++++++++餐后+++++++++++++++调整脂代谢紊乱++++++++对体重影响增加↑增加↑减少↓增加↑保持改善胰岛素抵抗++++++++++++保护β细胞功能±±+++++++33续表7项目磺酰脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂主要副作用低血糖、过敏低血糖、过敏胃肠道反应浮肿腹胀、排气继发性失效+++++——肝功能不全轻者慎用慎用慎用慎用可用重者禁禁禁禁酌情肾功能不全轻者慎慎慎慎可重者禁禁禁禁可胃肠道功能异常可可慎酌情禁34各类口服降糖药联合应用模式表8各类口服降糖药联合应用模式磺酰脲类双胍类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂非磺脲类磺