硝基化合物和氟化物的合成.

硝基化合物和氟化物的合成CONFIDENTIALPartI：硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter3Confidential1．前言硝基化合物，特别是芳香族硝基化合物，是具有悠久历史的一类化合物。硝基化合物是合成染料，香料，药物，和炸药的重要中间体，广泛应用于化学工业，制药和有机合成的各个领域中。因此，硝基化合物的制备是研究地最多，应用也最为广泛的一类有机反应。同时，由于硝化，特别是芳香类化合物的硝化，需要过量的硝酸及硫酸等强酸，产生大量的废气和废酸，使之成为污染环境的一大因素。WeAreDeterminedToServeYouBetter4Confidential其中芳烃或脂肪烃的直接硝化是制备硝基化合物最简捷的径。R-CHOCH3NO2RNo2R-NO2Ar-NO2R-HAr-HR-CH=NOHR-NH2Ar-NH2R-XX=Br,I,OTsRN3硝基化合物的制备有多种途径，烃类的直接硝化，卤素取代及胺，肟的氧化等，如下图所示：1．前言WeAreDeterminedToServeYouBetter5Confidential常见的硝化试剂归纳如下：•硝酸NitricacidAloneorincombinationwithH2SO4,H3PO4,HClO4,HF(BF3),(CH3CO)2O,(CF3CO)2O,CF3CO2H,MeSO3H,CF3SO3H,FSO3H(SbF5),Nafion-H,sulfonatedresins,clays,molecularsieves,graphite•硝酸盐NitratesaltsAgNO3/BF3,KNO3/H2SO4,K(Na)NO3/TMSCl/AlCl3,Cu(NO3)2/(CH3CO)2O,NH4NO3/(CF3CO)2O,(NH4)2Ce(NO3)•硝酸酯NitrateestersBuONO2/Nafion-H,MeONO2/BF3,Me3SiONO2,acetonecyanohydrinnitrate•硝酰化合物NitrylcompoundsNO2BF4,NO2PF6,NO2ClO4,NO2Cl(F),MeCO2NO2,CF3CO2NO2,PhCO2NO2,N-nitropyridiniumnitrate•氧化氮NitrogenoxidesNO2－O3,N2O3/BF3,N2O4/H2SO4,N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4,N2O5,N2O5/HNO3，N2O5/SO2•硝烷NitroalkanesC(NO2)4,CH(NO2)3,(O2N)3CC(NO2)1．前言WeAreDeterminedToServeYouBetter6Confidential在有机合成中，通过硝基化合物可以实现多种转换，如下图所示：1．前言R-NO2orAr-NO2MichaeladditionR-NH2Ar-NH2R-HR-Nu,alkenesR'CHOR'CO2HR'CNONitro-aldolreactionCycloadditionWeAreDeterminedToServeYouBetter7Confidential2．芳香族硝基化合物的合成芳烃的直接硝化是合成芳香族硝基化合物最重要的方法。可使芳烃硝化的试剂很多，最常用的硝酸及其盐、以及硝酸酯、硝酸鎓盐、氧化氮类等。通常，硝化试剂的选择取决于硝化试剂及芳香族化合物的反应活性、硝化的区域选择性和一元硝化及多硝化的控制等因素。另外，重氮盐、硼酸被硝基取代，苯胺氧化，也能合成芳香族硝基化合物。硝酸是最常用的硝化试剂之一，它能使许多芳香族化合物发生硝化，普通硝酸和发烟硝酸都能用于硝化。2.1HNO3作为硝化试剂反应示例MeOMeOCHOMeOMeOCHONO2HNO3WeAreDeterminedToServeYouBetter8Confidential硝酸与硫酸组成的混酸是比硝酸更强的硝化剂，根据底物活性的高低可以使用普通的硝酸或发烟硝酸，这个方法可以顺利地得到多硝基取代产物。2.2HNO3/H2SO4作为硝化试剂反应示例OONO2NO2NO2O2NfumingHNO3H2SO42．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter9Confidential硝酸盐/H2SO4是硝化常用的试剂，通常使用的硝酸盐是硝酸钾，反应条件温和，操作方便，反应迅速，通常在0oC进行，缺点是选择性不好。OBrOBrO2NKNO3/H2SO4OOOO2.3硝酸盐/H2SO4作为硝化试剂反应示例CHOHNO3Ac2OCHONO22.4HNO3/Ac2O作为硝化试剂反应示例硝酸和醋酐混和，生成醋酸和硝酸的混酐（CH3COONO2），是一个良好的硝化试剂，反应条件比较温和。2．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter10Confidential硝酸和三氟乙酸酐也是一个类似的硝化试剂，硝酸也可用硝酸铵代替。OCHOHNO3(CF3CO)2OOCHOO2N2.5硝酸或硝酸铵/三氟乙酸酐作为硝化试剂反应示一般情况下，在芳环上有游离的氨基存在时，由于许多硝化试剂具有较强的氧化性使得在硝化的同时，氨基也会被氧化成一系列复杂的副产物，有文献报道2,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮是一种基本上没有氧化性的温和的硝化试剂，可用于带有游离氨基的芳香化合物的硝化。其制备和使用方法如下：2.62,3,5,6-四溴-4-甲基-4-硝基-环己-2,5-二烯酮为硝化试剂反应示例OHBrBrBrBrAcOH/HNO3OBrBrBrBrNO2NH2BrFNH2BrFNO2OBrBrBrBrNO2THF,rt,2h2．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter11ConfidentialNO2BF4，NO2PF6是一类很强的硝化试剂，但是其制备不方便，如NO2BF4是由硝酸，氢氟酸和三氟化硼反应制得。当苯环被吸电子基团钝化，用一般的方法难以硝化，而此类试剂则能顺利实现硝化，这种方法对合成多硝基取代的化合物比较有效。NO2BF4HNO3+HF2BF3+2.7NO2BF4，NO2PF6作为硝化试剂反应示例CNCNO2NNO2NO2Cl（硝酰氯）以前是由发烟硝酸和氯磺酸制得，由于这个方法不方便以及危险性大，另一个替代方法是NaNO3/TMSCl/AlCl3体系8。NaNO3和TMSCl反应生成硝酰氯，然后再AlCl3的作用下经过类似F-C反应的亲电取代过程得到硝化物,NaNO3也可用KNO3代替。这个硝化反应条件很温和，选择性很好，如果用其他硝化方法得到的选择性差，不妨试试这个硝化条件，其缺点是有时转化率不高。2.8NO2Cl（硝酰氯）作为硝化试剂反应示例OOOOOOO2NTMSCl,AlCl3KNO3,CHCl32．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter12Confidential硝酸酯，包括BuONO2/Nafion-H,MeONO2/BF3,Me3SiONO2等，作为硝化试剂，能使活化的苯环发生硝化。NO2BF3CH3ONO22.9硝酸酯作为硝化试剂反应示例硝基吡啶鎓盐类化合物作为硝化试剂，也能使活化的苯环硝化。其中2－甲基－N－硝基吡啶鎓盐在乙腈中有较好的溶解度，所以使用得也比较多。NNO2NO2NO2+65:352.10硝基吡啶鎓盐作为硝化试剂反应示例2．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter13Confidential近年来由于对环境保护越来越重视，一类新的硝化方法发展了起来。这种方法用镧系金属lanthanide(III)或IV族金属的三氟磺酸[Ln(OTf)3,Ln=La-Lu;M(OTf)4,M=Hf,Zr]以及tris(trifluoromethanesulphonyl)methides(“triflides”)[M(CTf3)3;M=Yb,Sc]作催化剂11，催化等当量的硝酸（69％）硝化苯环，这种方法对一般的苯环及一些钝化的苯环都能得到高产率。由于只用等当量的硝酸，所以副产物仅仅是水，没有废酸产生，而且催化剂可以回收，并经过简单处理后反复使用。因此这种方是较为环保的一种方法。10mol%Yb(oTf)31eq69%HNO3NO2o:m:p52:7:412.11金属催化的计量硝化反应示例2．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter14Confidential氧化氮类化合物，也能使苯环硝化，如NO2－O3,N2O3/BF3,N2O4/H2SO4,N2O4/AlCl3,nBuLi/N2O4,N2O5,N2O5/HNO3，N2O5/SO2等多种体系。这类方法产率高，对高度钝化的苯环也能得到比较好的结果，对多种杂环也有效。特别是NO2－O3体系，由于不使用酸，所以对一些在强酸条件下不稳定的化合物比较适用。反应在温和条件下进行；缺点是操作不方便，一般情况下还是优先考虑其他硝化方法。2.12氧化氮类作为硝化试剂反应示例2．芳香族硝基化合物的合成NO2-O3ClClClClClClClClNO2WeAreDeterminedToServeYouBetter15Confidential在中性或碱性溶液中，芳香族重氮盐用亚硝酸钠处理，即以较好产率生成芳香族硝基化合物。本法适用于合成特殊取代位置的芳香族硝基化合物。例如．邻二硝基苯、对二硝基苯均不能由直接硝化法制得，但它们可由邻硝基苯胺、对硝基苯胺形成的重氮盐与亚硝酸钠反应制得。通常，铜盐或铜及其氧化物是反应有效的催化剂。为避免重氮盐中的阴离子，如氮离子，引起的竞争性副反应，一般用BF4－作为阴离子。2.13重氮盐被硝基取代生成硝基化合物反应示例2．芳香族硝基化合物的合成NH2O2NNaNO2HBF4N2BF4O2NNaNO2CuNO2O2NWeAreDeterminedToServeYouBetter16Confidential芳基硼酸用NH4NO3/(CF3CO)2O，NH4NO3/TMSCl或MNO3/TMSCl（M＝Ag，Na，K）处理，发生硼被硝基取代的反应，生成硝基化合物。前一个条件比较强，后两个条件相对温和，反应在室温下进行，收率高，这是最近报导的一种方法，应用面还不太广。B(OH)2NO2AgNO3TMSClClCl2.15苯胺氧化生成硝基化合物反应示例2.14硼酸被硝基取代生成硝基化合物反应示例将苯胺用如过酸、臭氧、Oxone等氧化剂处理，则生成相应的硝基化合物，这也是合成芳香族硝基化合物的一种方法。ClClNH2CF3CO3HClClNO22．芳香族硝基化合物的合成WeAreDeterminedToServeYouBetter17Confidential3．脂肪族硝基化合物的合成合成脂肪族硝基化合物最便捷的方法是卤素，磺酸酯等的硝基取代。活泼亚甲基的硝化，烯烃的硝化，和胺、肟的氧化，也能合成脂肪族硝基化合物。卤代烃与亚硝酸盐（NaNO2，KNO2，AgNO2等）在极性非质子溶剂DMF或DMS0中或在相转移催化条件下反应，可以得到较好产率的硝基化合物。通常反应伴有副产物亚硝酸酯的生成。磺酸酯类化合物，如Tosylate也可以发生类似反应。这是合成脂肪族硝基化合物的最常用的方法。三甲硅基18以及三甲锡基19也能被硝基取代，得到相应的硝化物。3.1硝基取代反应示例COOEtBrNaNO2DMFCOOEtNO2WeAreDeterminedToServeYouBetter18Confidential含活泼亚甲基（如苄甲基，含α氢的酯等）的化合物，在强碱（K/NH3,Na/NH3）的作用下，与硝酸酯反应，得到硝基化合物。NNNO2Na/NH3CH3CH2CH2ONO23.2含活泼亚甲基化合物的硝基取代反应示例胺的氧化，特别是肟的氧化，是合成脂肪族硝基化合物的一个重要手段。因为肟可以方便地由醛