碱性离子液体催化合成吡喃衍生物

1第一章绪论1.1引言随着化学这一学科的不断发展，化学可大致分为无机化学和有机化学两大分支。在有机化学方面，不断的有自然界不存在的新的物质被合成，各种具有不同性质活性的天然产物不断的被发现、分离出来。于是有机化学就和生物学、医学、药学等多门学科发生交叉，产生生物有机化学等新兴的交叉学科。2H-吡喃及其衍生物和与苯并和的二环系化合物是许多重要天然产物的母体，其中许多化合物具有重要的生物活性和药理活性。本文要讨论的就是利用三组分反应催化合成2H-吡喃的一系列衍生物。1.2β-酮砜的合成砜基(-SO2-)是一种化学基团，有机化学中化合物的重要官能团之一，就像甲基(-CH3)，氨基(-NH2)，羧基(-COOH)，羟基(-OH)，醛基(-CHO)一样，一般附着在苯环上。具有磺酰基并通常借助硫与两个碳原子连结为特征的一类有机化合物，一般是结晶状稳定化合物，可通过有机硫化物的氧化或其他方法制得随着人们对有机硫化物的研究不断深入,β-酮砜的合成及其做为其他重要有机化合物的合成前体、中间体己经成为有机合成化学中一个重要的领域。β-酮砜类化合物,不仅可以作为Michael加成和Knoevenage缩合反应的中间体,而且是合成酮、查尔酮、丙二烯类、乙炔、乙烯砜和2H-吡喃的前体。β-酮砜是由烷基化试剂与亚磺酸盐在合适的溶剂中反应制得，特别是含有芳香取代基的酮砜，通常由苯亚磺酸钠和酮类化合物制备而来。β-酮砜特有的酮基和砜基官能团由—CH2—连接在一起，由于酮基和砜基的强吸电子作用，使中间的亚甲基碳原子上的H更加活泼。大部分β-酮砜为白色粉末状，个别为棕色粉末，如噻吩基β-酮砜。2-苯磺酰基苯乙酮熔点为93-95℃,结构式如图1。OSOO图1-12-(苯基磺酰)苯乙酮21.2.1酮砜的合成方法β-酮基砜的合成可以用多种方法实现，其中最有效并且使用最广泛的β-酮基砜的合成方法包括烷基砜类的酰化；金属芳烃磺酸盐与α-卤代酮的烷基化和β-酮硫化物的氧化。图1-2β-酮砜常规合成路线在碱性条件下,甲基砜类与过量的酯或羧酸氯化物发生酰化反应,常用的碱包括，n-丁基锂、二异丙基胺基锂LDA或氢化钠NaH，这是迄今为止人们使用最多的合成β-酮基砜的方法。近年来，人们发现N-酰化苯并三氮唑是有效的C-酰化试剂，这种试剂根据化学计量比而使用，可以较高产率的合成β-酮砜。通常情况下,β-酮砜可以通过Claisen缩合反应得到，a-卤代酮与钠烷基/芳基亚磺酸也可以得到相应的β-酮砜化合物,而且β-酮砜可以通过酸催化下酰氯与芳基乙炔在酸反应中反应制备。Markitanov及其小组提出了最为常见的构筑酮砜的方法,以提供氧代砜即酮砜,它通常使用酯或酰氯作为酰化剂,通过与砜的a位偶联,实现β-酮砜的构建12。Katriteky及其小组在2002年提出在正丁基锂、四氢呋喃苯并三唑酮的作用下,在-78°C下,实现了β-酮砜的构建13。3Venkateshwariu及其小组在2008年提出在微波条件下,以水作催化剂,反应3-5min,实现了由卤代苯乙酮和对甲基苯磺酸钠的偶联生成β-酮砜的构建14。Vanelle及其小组在2009年报道了在水相,利用NaSO4;NaHCOs做催化剂,在10下,在500W微波条件下,反应10min,实现了氯与2-溴-4-硝基苯乙酮构建酮砜类化合物15。HosseinLoghmani-Khouzani及其小组在2010年报道了在间氯过氧苯甲酸和二氯甲烷的作用下,实现了通过硫醚构建酮砜的反应,该反应达到了82%的产率16。Lei及其小组在2013年报道了有氧氧化的甲基酸和苯乙炔在吡喃作用下,以碳酸二乙酯(DEC)作为溶剂,高效的合成了β-酮砜类化合物18。Wang及其课题组在2013年报道了在有氧氧化条件下,以Cu(0Ac)2作为催化剂,实现了取代基乙稀与酰肼反应,构建了β-酮砜类化合物18。4PospíšilJ,等9合成了包含苯并噻唑或苯并四氮唑的杂环β-酮砜，这些带有杂环的酮砜是相应的杂环甲基砜类使用LiN(TMS)2作为碱性酰化试剂制备。使用的非亲核性碱源与亲电中心内的杂环甲基砜反应，杂环甲基砜连在形成产物的侧链。KamijoS.10等在低温下用n-丁基锂作为催化剂,通过Claisen缩合反应，由环状羧酸三氟甲烷磺酸烯烃和二甲亚砜的阴离子反应获得羰基侧链上含有炔键的β-酮砜的合成。KreisM.等11在二聚对二甲苯分子上构造了β-酮砜基团，该方法涉及甲基酮的磺酰化。这种方法用于手性β-酮砜的对环芳烃衍生物的合成，使用不对称催化剂配体，由4-羟基-5-酰基对环芳烷和氢化钠、三氟甲磺酸酐或者NfF反应合成。KamigataN12通过链烷烃与芳烃磺酰氯和烯醇硅醚一起反应制备β-酮砜。作为起始底物，烯醇硅醚由乙酰苯派生物制备而来，并且证明是很有效的合成β-5酮砜方法。链烷烃与芳烃磺酰氯和烯醇硅醚在[RuCL2(PPh3)3]络合物催化下高产率合成β-酮砜。1.2.2酮砜参与的反应因两侧分别与两个强的吸电子基羰基和磺酰基相连，致使β-酮砜带有活泼的亚甲基，。由于这些吸电子基的存在，使β-酮砜具有相当强的酸性,它的酸性相当于β-酮酸酯(pKa=11.4),因此β-酮砜可以参与很多反应。(1)β-酮砜的缩合反应YuriyM等13报道了苯磺酰基苯乙酮和2-(3-甲基-2-丁烯氧基）醛和2-(E-3-苯基-丙氧基)醛的Knoevenagel缩合反应,由EDDA催化，在分子内发生氧杂-狄尔斯-阿尔德反应，得到环化顺式和反式加成产物的混合物。(2)β-酮砜的苯并环化反应(3)金属Pd盐催化苯磺酰基苯乙酮的烯丙基化反应6（4）α-亚联氨基-β-酮砜的合成（5）α-叠氮-β-酮砜的合成1.2.3酮砜参与的三组分反应目前，β-酮砜参与的三组分反应研究的较少，其中使用β-酮砜作为亲核试剂完成三组分反应研究报道得更少，特别是利用β-酮砜合成取代二氢吡喃基本没有报道。在前期工作的基础上，我们认为在适当的条件下，β-酮砜可能作为亲核试剂与醛、其它的亲核试剂（如α-甲基苯乙烯）发生反应完成取代二氢吡喃的制备。本文主要研究β-酮砜、甲醛和α-甲基苯乙烯的三组分反应，首先β7-酮砜与甲醛形成中间体，其中间体进一步与α-甲基苯乙烯发生氧杂狄尔斯-阿尔德反应，即共轭二烯烃与含有碳碳双键的不饱和化合物进行1,4-加成反应，生成环状吡喃化合物。1.2.4酮砜的提纯因为大部分β-酮砜为白色粉末状，个别为棕色粉末，即大都分的酮砜为固体粉末状态，所以选择重结晶操作来对合成的酮砜进行提纯。1.3吡喃的合成吡喃,是含有一个杂原子的六元杂环化合物，其中的杂原子是氧原子。含六员杂环体系，照理应该与吡啶及其同系物相当，即氧原子顶替六员碳环中的一个环碳节单位。然而，由于氧原子是两价的，它只能以两个σ键与环碳原子相连，所以在这样的分子中，不存在像吡啶和苯分子那样的连续封闭的π电子共轭体系。在吡喃环中，还有一个sp3杂化的碳原子，因此吡喃环是不具有芳香性的，属于烯型杂环化合物。吡喃的类衍生物是一类具有明显的生物活性和独特的药理活性的化合物，是重要的反应中间体，广泛应用于化妆品、医疗药物等众多领域，是杂环化合物体系中比较特殊的一类。吡喃催化加氢所得到的产物二氢吡喃的取代物制备困难，但是随着研究的深入，人们已经合成了多种结构新颖独特的吡喃衍生物。1,3,1吡喃的合成方法γ-吡喃直至1962年才首次合成1415。其方法是戊二醛在无水HCl和二乙基苯胺作用下环化而得。反应方程式为：8使用氯化锌作为催化剂，催化乙酰乙酸乙酯和甲醛的反应，生成相应的取代γ-吡喃15。反应方程式如下：Quinteiro等人用一个α、β-不饱和酮和丙二腈反应也能制得取代γ-吡喃化合物15。反应方程式如下：γ-吡喃本身可通过下列方法合成：α-吡喃，现在还不能合成，但是它的取代衍生物是可以制得的，不过一般它们都不太稳定，很容易开环而生成相应的链状化合物。例如，1，3，5-三甲基吡喃盐还原能生成2,4,6-三甲基-γ-吡喃和2,4,6-三甲基-α-吡喃15，但后者不稳定迅速发生开环反应，得到的产物是一个链状的不饱和酮：91.3.2吡喃衍生物的合成方法二氢吡喃是无色易燃液体，有类似醚的气味。它可由α-吡喃和γ-吡喃催化加氢得到。也可由糠醛催化加氢得到四氢呋喃甲醇，再以氧化铝为催化，高温（300～400℃）下脱水重排制得15。反应方程式如下：二氢吡喃可以作为重要的羟基和羰基保护剂用于精细有机合成反应中。与醇或羧酸在很温和的反应条件下生成醚或酯。这种醚或酯在中性条件和碱性环境中，对亲和试剂、还原剂及一般氧化剂稳定，对取代基进行各种改造后，又可以用醋酸水溶液将羟基或羧基复原15。反应方程式如下：以少量酸为催化剂，与醇、酚类发生加成反应，生成可稳定存在的α-四氢吡喃醚类化合物15。反应方程式如下：得到的化合物是羟基保护基，在氧化剂、碱、烃基锂、格氏试剂、催化加氢等作用下均较稳定，但遇无机酸会缓慢水解，生成原来的醇和5-羟基戊醛。102005年，Baruah等16以β-萘酚和芳香醛为原料，硫酸为催化剂在乙酸中合成了二苯并吡喃类衍生物，合成路线如下：2009年，He等17在丙三醇溶剂中，以1,3-环己二酮和芳香醛为原料，回流合成了吡喃类化合物；Gong等在水相中以碱性离子液体为催化剂，催化1，3-苯二酚、丙二睛和芳香醛三者反应，得到了吡喃类衍生物，合成路线如下：2013年，韩利民等18在近室温无催化剂条件下以乙烯基二茂铁为捕捉体，与β-二羰基类化合物及甲醛水溶液构建了一系列新型含有二茂铁基二氢吡喃类化合物。本实验中，采用的是以无水乙醇为溶剂、碱性离子液体[BMIM]OH为催化剂，在搅拌、油浴加热到80℃的条件下，以甲醛、酮砜、α-甲基苯乙烯为原料的三组分反应，来得到吡喃的衍生物。111.3.3吡喃衍生物的分离与提纯在本实验中，因为是一无水乙醇做溶剂，故反应在液相中进行，结束反应后，生成的产物、副产物，还有剩余的原料，不参加反应的催化剂、溶剂均混合在一起。因此，在使用薄层层析的方法，在薄层板上试验出合适的洗脱剂后，便用柱层析的方法将混合物分离出来，最后在进行浓缩。1.4离子液体1.4.1碱性离子液体简介离子液体（或称离子性液体）是指全部由离子组成的液体。离子液体的熔点受到阴阳离子的电荷数量和离子半径的影响，离子半径越大，阴阳离子之间的作用力就越小，则离子液体的熔点就越低。有一些离子化合物的阴阳离子半径很大，所以很难排列紧密，形成对称的结构，至致它们之间的作用力降低，从而熔点与室温相近。离子液体具有很大的使用价值，已经被广泛的应用在有机合成、催化化学反应、电化学和材料科学等很多领域。本实验使用的催化剂是氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑（[BMIM]OH），属于碱性离子液体19。1.4.2碱性离子的制备离子液体是一种可设计型的化合物，只要改变阳离子、阴离子的种类，就可以设计出不同的离子液体。可用两种方法得到离子液体：一步合成法和两步合成法。不能用一步合成法直接得到目标离子液体的就使用两步法合成。一步合成发即直接合成20：利用酸碱中和反应或季胺化反应等一步合成离子液体，方法简便，只得到目标产物。Hlrao等利用不同的阳离子通过酸碱中和的方法合得到了一系列含有不同阳离子的四氟硼酸盐离子液体。两步合成20：使用直接合成的方法无法得到或者得到的操作很难、繁杂，则使用两步合成的方法。经常用到的四氟硼酸盐类和六氟磷酸盐类离子液体，通常采用两步法来合成。第一步，先得到含目标阳离子的卤盐；然后用待得到的阴离子置换卤素离子或加入Lewis酸来进行第二步反应得到所要合成的离子液体。12在第二步反应中，使用的金属盐通常是含有银离子、铵根离子或含有氢离子时，会产生Ag盐沉淀或胺盐、HX气体是很容易被除去，然后对离子液体进行萃取，最后利用减压蒸发除去有机溶剂得到纯净的离子液体。季铵化反应可以一步得到多种离子液体，例如[BMIM][CF3SO3]、[BMIM]Cl。1.