第四十五章-抗恶性肿瘤药物

第45章抗恶性肿瘤药物AntineoplasticDrugs•恶性肿瘤的传统治疗方法：手术；放疗；化疗（药物治疗）；中医治疗•化疗适应证：造血系统恶性肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤；某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌；实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者；实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者。1概述•化疗的两大障碍：毒性反应、耐药性•恶性肿瘤治疗的新方向生物治疗：免疫治疗、细胞因子治疗基因治疗：将目的基因、抑癌基因导入靶细胞恶性肿瘤治疗的新药物生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）肿瘤细胞凋亡诱导药抗肿瘤侵袭及转移药新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）肿瘤耐药性逆转药纳米药物肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。1.1肿瘤细胞增殖动力学细胞增殖周期动力学生长比率（growthfraction，GF）控制点（checkpoint）2001年生理学或医学奖：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位研究细胞周期的科学家，他们的突出贡献是发现了所有真核有机体中细胞周期的关键调控分子。众所周知，所有有机体都是由通过分裂而增殖的细胞而组成的，而细胞周期中不同的时相又必须通过相互协调来完成。三位科学家经过研究认为周期素依赖性蛋白激酶(cyclindependentkinase，CDK)和细胞周期素(cyclin)一起驱动细胞从循环的一个时相向另一个时相转换。肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群。肿瘤细胞分裂经历的四个时相：DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。GF大：对化疗药物敏感GF小：对化疗药物不敏感非增殖细胞群：对药物不太敏感，是复发根源（G0期）增殖细胞群：按指数分裂繁殖（1）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents，CCNSA）杀灭处于增殖周期各时相的细胞包括G0期细胞，烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类配合物特点：剂量依赖性作用靶点：DNA分子本身（2）周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）仅杀灭某一时相的增殖细胞抗代谢药对S期作用显著植物药主要作用于M期特点：给药时机依赖性作用靶点：DNA合成所需的各种酶抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况：1.2抗肿瘤药物的生化机制•干扰核酸生物合成的药物•影响DNA结构与功能的药物•干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•干扰蛋白质合成与功能的药物•影响激素平衡的药物特异性酶及受体的抑制或阻断诱导细胞分化1.2生化机制（1）干扰核酸生物合成在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。①二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶③嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤④核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲⑤DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷（2）抑制蛋白质合成与功能的药物①微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇②干扰核蛋白体功能药物如：三尖杉生物碱类③影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶（3）干扰转录过程和阻止DNA合成药物药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星（4）直接影响DNA结构与功能的药物①烷化剂②破坏DNA的铂类配合物：顺铂③破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素；博莱霉素④拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类（5）调节体内激素平衡的药物（6）特异性酶及受体的抑制剂或阻断剂如酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼；表皮生长因子受体抑制剂曲妥珠单抗（7）诱导细胞分化如维A酸。2.1二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤（methotrexate）儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期–抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷；–抗嘌呤类：6-MP；–抗嘧啶类：5-FU；–核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；2影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）药理作用：又名氨甲蝶呤,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。临床应用：儿童急性白血病绒癌、恶性葡萄胎骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌头颈部肿瘤其他：鞘内注射不良反应：骨髓抑制消化道症状肝、肾功能损害生殖功能减退（少数）色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见）局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）预防：亚叶酸钙药理作用：本身无抗肿瘤活性，在细胞内转化为5F-dUMP，抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP，从而影响DNA合成，造成细胞死亡；5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制作用。5-氟尿嘧啶（5-FU）临床应用及不良反应：主要用于治疗实体瘤，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。巯嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）影响微管蛋白的药物：长春新碱类（阻止微管蛋白聚合）紫杉醇（阻止微管解聚药）干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。影响氨基酸的供应：如L-门冬酰胺酶3干扰蛋白质合成与功能的药物长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)药理作用长春花机制：影响微管装配和纺锤丝形成有丝分裂停止细胞周期特异性药物：M期治疗播散性非精原细胞睾丸癌VLB与顺铂和博来霉素联合应用，首选急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌VCR与泼尼松合用对儿童急性淋巴细胞性白血病缓解率达90%。临床应用两者区别VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。被剥皮的红豆杉在流泪南方周末•观察版2001-10-18转移性卵巢癌、乳腺癌；过敏反应、周围神经病变。紫杉醇(paclitaxel)三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂；急粒、急单（急非淋）门冬酰胺酶(asparaginase)急淋•共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。•放线菌素D(dactinomycin)：G1期；G1S；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。•柔红霉素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。4嵌入DNA干扰转录过程的药物5.1烷化剂：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。5影响DNA结构与功能的药物（1）氮芥类氮芥(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制；丙烯醛化学性膀胱炎。（2）乙撑亚胺类塞替哌(Thiotepa,TSPA)：较广谱；乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌；局部刺激性小，可注射和腔内给药。•分类及代表药（3）甲烷磺酸酯类白消安(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（4）亚硝脲类卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。5.2破坏DNA的抗生素类•博来霉素(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合DNA链断裂复制受阻；鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌；肺间质纤维化。•丝裂霉素(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。5.3破坏DNA的铂类配合物•顺铂(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂(carboplatin)5.4拓朴异构酶（I或II）抑制药•喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2M；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。•鬼臼毒乙叉苷(etoposide)和鬼臼毒噻吩苷(teniposide)：II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。喜树（珙桐科乔木）抗肿瘤药依托泊苷(etoposide)替尼泊苷(teniposide)II；S和G1期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病（婴儿单核白）西藏鬼臼（小檗科）补充或拮抗调节平衡•糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋•雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌•雄激素：晚期乳腺癌•选择性雌激素受体调节药：如他莫昔芬(tamoxifen)，乳腺癌6影响体内激素平衡的药物化疗的两大障碍•毒性反应•耐药性7抗恶性肿瘤药应用中的常见问题7.1毒性反应1）近期毒性•共有反应骨髓抑制：除外激素类、博来霉素、门冬酰胺消化道反应：恶心、呕吐脱发•特有反应心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类肾和膀胱毒性：CTX、顺铂神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2）远期毒性•第二原发性恶性肿瘤•不育和致畸化疗失败重要原因天然耐药性(naturalresistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquiredresistance)最突出、最常见的是多药耐药性(multidrugresistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropicresistance)7.2耐药性•multidrugresistance,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性。•根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案–可提高疗效、降低毒性–延缓耐药7.3联合应用抗肿瘤药物目的：（1）↑抗瘤效果（2）↓药物毒副作用（3）↓耐药瘤株产生原则（1）从细胞增殖动力学出发进行设计-将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上杀灭肿瘤；-交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。（2）从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强