常见分子靶向药物毒副作用及防治

常见分子靶向药物毒副作用及防治课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2为什么写成这个样子呢？这是由汉字的特性决定的。当肿瘤发展到恶性阶段时，它的特点是质地坚硬，部位固定，表面凹凸不平，好像“岩石”一样，所以从读音上也被称为“岩”。而在古时候的“岩”字，一般都写成“喦”，即上半部是一个“品”字，下半部是一个“山”字（“岩”“喦”通用）。表音的“喦”字再加上一个表意的病字偏旁，于是就成“癌”字了。癌读音：现统读ái，旧读yán中国肿瘤发病率（按年龄）肿瘤发病率随人群年龄逐渐上升，特别是50岁以上随年龄增加而大幅上升50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高。010020030040050060070080090010001100120013001400150016001700180019002000210022002300整体男性女性80-85岁发病率最高中国肿瘤死亡率（按年龄）肿瘤死亡率随人群年龄逐渐上升，特别是60岁以上随年龄增加而大幅上升60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高。01002003004005006007008009001000110012001300140015001600170018001900200021002200230024002500整体男性女性85岁以上死亡率最高•从分子水平对疾病的重新认识•不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践•将来的肿瘤治疗模式：以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗对疾病的进一步认识:分子生物学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤组织分子生物学肿瘤的基因类型细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强proteinCytoplasmDNAmRNAAntisenseDNA靶向药物与化疗药物的区别不可切除晚期肿瘤药物临床研究发展路径增效研究重视毒性减毒方案研究化疗时代靶向时代个体化标记研究（筛选有效人群）生活质量考虑疗效考虑增效研究重视毒性减毒方案研究个体化标记研究（预测疗效、预测毒性）HER-2、VEGF、EGFR、MET、RAS、PTEN、PIK3CA、BRAF......ERCC1、DPD、TP、UGT1A1......提高缓解率延长生存期延长DFS根治提高生活质量靶向药物在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位恶性肿瘤治疗目标细胞毒分子靶向肿瘤药物20112011GleevecIressaAvastin细胞信号转导肿瘤新生血管生成胞外基质细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类细胞凋亡DNA损伤修复系统泛素化-蛋白酶体系统表观遗传修饰系统肿瘤代谢肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路主要分子靶向药物的分类⒈小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、埃罗替尼等⒉抗EGFR的单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗⒊抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼⒌抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗贝伐单抗（Bevacizumab）、恩度主要分子靶向药物的分类⒍抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)⒎IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541⒏mTOR激酶抑制剂Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)⒐泛素-蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）⒑其他：Aurora激酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等⒒多靶点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等正在研究中的胃癌治疗靶点与靶向药物WongH,YauT.TheOncologist2012;17:346-358.西妥昔单抗帕尼单抗曲妥珠单抗贝伐珠单抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依维莫司细胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGFRVEGFRHER-2HER-1VEGFMet课程目标常用的肿瘤分子靶药物介绍1肿瘤靶向药物的毒副作用及防治2分子靶向药物一般不良反应不良反应药物胃肠道、皮肤Anti-EGFR,Multi-targetedkinases间质性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失调Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系统（例如血小板數目过高）Sunitinib,mTORinhibitors临床毒副作用分子靶向药物十年启示——1.皮肤不良反应不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异1.1皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%,多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎靶向治疗常见不良反应及处理1.2皮肤毒性同样发生于MTKIS如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于躯干或四肢，发生率为19%-40%EGFRTKIS相关皮肤毒性反应•I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染•II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象•III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能皮肤毒性分级：预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结处理针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、四环素、甲硝唑和皮肤保湿剂2.血栓血栓较为少见但十分严重的不良反应，如静脉血栓、肺栓塞和门静脉血栓包括深静。贝伐单抗相关的血栓性事件多发生在胃癌（达28%），结直肠癌等其他肿瘤则相对较少处理：预防性使用华法林或其他抗凝药物如低分子肝素可减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。靶向治疗常见不良反应及处理3.高血压高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂常见的不良反应。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%。靶向治疗常见不良反应及处理1.治疗开始前以及治疗中定期监测血压情况。既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应开始抗血管生成药物的治疗。2.应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拮抗剂控制血压。3.血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。4.口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。高血压的处理：4.心脏毒性靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。1.心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应。且与化疗联合时，心脏毒性的发生率明显升高。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史、蒽环类等有心脏毒性的药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。2.TKIS/MTKIS亦会导致Q⁃T间期延长，其具体机制目前尚不清楚。靶向治疗常见不良反应及处理心血管反应的处理预防及治疗措施包括：1、用药期间给予心电监护至输液完成后1H；2、发生轻微反应，如心悸、心动过速时可给予普萘洛尔对症治疗，出现严重症状时应立即停药，并采取相应抢救措施，床旁应常规备吸氧等急救设备和药品；3、曲妥珠单抗治疗前120MIN开始给予营养心肌的药物，如心肌极化液；4、每次治疗前或间隔1次进行心肌酶谱、心电图、超声心动图、心功能等检查，重点监测LVEF的变化，若LVEF从基线水平下降至≤50%时，应考虑停药。5.出血单抗类药物（如贝伐单抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）对VEGF/VEGFR活性的抑制作用会导致出血。1.许多接受索拉非尼或舒尼替尼治疗的病人都出现甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血症状多数是轻微的，经过保守治疗后即可缓解。2.非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为2%）则可能是致命的，所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，研究者认为出血可能与治疗后肿瘤空洞形成有关。因此美国FDA批准的贝伐单抗的适应证是不可切除的、复发或转移的非鳞癌非小细胞肺癌。靶向治疗常见不良反应及处理处理：所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，单抗类药物应在治疗后2-3周，而TKIS至少应在治疗后1周即开始监测伤口新生血管的测定结果表明，抗VEGF药物会导致伤口愈合的延迟SCAPPATICCI等研究了贝伐单抗对晚期结直肠癌病人伤口愈合的影响。所有病人分为两组：治疗组为化疗联合贝伐单抗，对照组为单独化疗。在治疗期间进行手术的病人中，治疗组和对照组的伤口愈合并发症发生率分别为13.0%和3.4%。靶向治疗常见不良反应及处理6.伤口愈合延迟处理：抗VEGF治疗中的病人如需进行手术治疗，应在手术前、后、中止抗VEGF治疗。任何择期手术与末次贝伐单抗的使用必须间隔至少28D对于既往曾接受过靶向治疗或正在接受靶向治疗的病人，如果需要进行急诊手术，应在多学科协作下进行7.胃肠道穿孔在贝伐单抗治疗结直肠癌的临床试验中曾有胃肠道穿孔的报告，穿孔部位包括胃、小肠或结肠，发生率为1.5%MTKIS治疗过程中出现胃肠穿孔的资料非常有限处理：胃肠穿孔虽然少见，却可能危及生命因此一旦出现穿孔迹象、应立即终止抗血管生成药物的治疗靶向治疗常见不良反应及处理8.手足综合征MTKIS会导致手足综合征，即肢端特别是手掌或足底的红斑、红肿疼痛等症状。常出现在治疗开始后的前6周。前驱症状包括手掌或足底的麻木或感觉异常，逐渐加重并伴随双侧对称的肿痛、边界清晰的红斑，进一步加重则会出现水泡或脱皮，严重的还可能出现溃疡或继发性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治疗的病人中，手足综合征的发生率分别为10%-28%和10%-62%。手足综合征只局限于肢端，往往给病人带来痛苦，导致生活质量的降低，甚至是治疗的中断或终止。靶向治疗常见不良反应及处理手足皮肤毒性的特征？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.1级手足皮肤毒性麻痹、感觉迟钝、感觉异常、麻木感、无痛肿胀、手足红斑或不适2级手足皮肤毒性伴疼痛的手足红斑和肿胀3级手足皮肤毒性手和(或)足湿性脱屑、溃疡、水疱和严重的疼痛不影响日常生活可能影响日常生活影响日常生活如出现下列症状之一可评定为3级手足综合症：出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。3级HFS症状表现手足皮肤毒性的护理措施？缪景霞主编.肿瘤生物与分子靶向治疗.广东科技出版社2011年8月第1版:226-227.尽量避免手足摩擦减少手足接触高温物体保持手足皮肤润滑避免日光曝晒在医生指导下用抗真菌/抗生素出现水泡请医务人员处理避免进食辛辣、刺激性食物持续追踪，特别关注手脚掌变化1级手足皮肤毒性按1级手足皮肤反应治疗和护理疼痛：局部外用麻醉药物应用表皮生长因子受体抑制剂：至少1周内药物剂量须减少50%，甚至可延长至1个月，至第1级或无可重新使用原剂量治疗中断至少1周至第1级或正常重新使用靶向药物：剂量缩小至原来的一半副作用不再发生：考虑逐步增加至标准剂量2级手足皮肤毒性3级手足皮肤毒性1.预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂能够减轻化疗所致的手足综合征，目