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《药物化学习题解答》第二章化学结构与药理活性1．SAR，全称是Structure-activityRelationship：药物的化学结构与药效的关系。2．PharmacophoricConformation药效构象：当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合时的构象，称为药效构象。药效构象并不一定是药物的优势构象。3．药物的解离度与生物活性有什么关系?答：当药物的解离度增加，会使药物离子浓度上升，减少在亲脂性结构的吸收，而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运，一般只有合适的解离度，才使药物有最大活性。4．什么是药物的疏水键?答：药物的非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构的外周进行有秩序的排列，药物非极性部分与受体的疏水区接近时，在两个非极性区间由于水分子有秩序状态的减少而得到的自由能稳定了两个非极性部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水力。第三章化学结构与药物代谢1．DrugMetabolism药物代谢：是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构；也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。2．PhaseIBiotransformation第I相生物转化：主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。3．PhaseIIBiotransformation第Ⅱ相生物转化：又称为轭合反应(Conjugation)，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，使生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。4．SoftDrug软药：是指一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。5．试举两例药物经代谢后活化的例子。答：保泰松(Phenylbutazone)在体内经氧化代谢后生成羟基保泰松，抗炎作用比Phenylbutazone强而毒副作用较低，是药物经代谢后活化的例子。地西泮(Diazepam)在体内经N-脱甲基代谢后生成去甲西泮(Nordazepam)，继而经氧化代谢生成奥沙西泮(Oxazepam)，二者均为活性代谢物。6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。答：仉文升《药物化学》p68。药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计和研究新药，更重要的是通过对药物代谢过程和代谢产物的研究，帮助人们设计适当的剂型，合理使用药物，认识药物的作用机制，解释用药过程中出现的问题，减少和避免药物产生的毒副作用。第四章新药研究概论1．MolecularDrugDesign药物分子设计：通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。2．LeadCompound先导化合物：又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构，是进一步优化的线索物质。3．Prodrug前药：泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。它常常特指将活性药物(原药)与某种无毒性化合物(或称暂时转运基团)相连接，生成的新化学实体。4．SoftDrug软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药设计的目的在于减轻药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。答：药物分子设计(见上)。其过程可大致分为先导物的发现和先导物的优化两个阶段。在一定意义上，药物的基本属性(安全、有效、可控)是由其化学结构决定的。因此，构建化学结构就成为创制新药的基础和起始点。而药物分子设计正是实现构建新药化学结构的主要手段。6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。答：举例说明以下几个方面：①天然生物活性物质具有独特的药理活性，常常可以发现新药理作用的化合物。但又往往表现出作用不够强的特点，所以通过优化要达到作用强化的目的。②天然生物活性物质具有新颖的结构类型，可提供新的分子多样性。但因生源的关系，大多数结构复杂。因此优化的过程还要达到保留必需结构，简化其他结构的目的。③天然生物活性物质的资源有限，有效成分含量很低，且具有地域性差异。人工合成是其来源的更好保障。因此优化的结果应是能以较低成本方便地合成出来的化合物。例见参考教材多个章节，如局麻药、镇痛药、抗生素、抗疟药等。7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?答：前药的概念见P98。前药应具备的特征有：原药与载体一般以共价键连接；前药可在体内断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的方法依原原和载体分子的结构而定，一般来说，醇类可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等；羧酸类宜形成酯、酰胺；胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、氨甲基化等形式；羰基类则可通过Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮、恶唑啉、噻唑啉等的形成来制备前药。8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。答：原药经前药修饰后可达到增加脂溶性以改善吸收和分布；提高作用部位特异性；提高化学稳定性；消除不适宜的制剂性质；延长作用时间；增加水溶性等多种目的。例见仉文升《药物化学》p114~118。第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。答：苯二氮卓类药物的构效关系研究表明：此类镇静、催眠药一般含有5-苯基1，4-苯并二氮卓母核，A环为苯环，于7位引入吸电子基如硝基、卤素等能增强生理活性，苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，保留活性。5位引入的苯环专属性很强，在其2位引入较小的原子如F、Cl等，可增强活性。具有七元亚胺-内酰胺结构的B环是产生药理作用的基本结构，1位N上引入甲基可增强活性，若此甲基被代谢脱去，仍保留活性。2位羰基氧若用两个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降。3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。3位取代后产生了不对称碳中心，如奥沙西泮的右旋体的作用比左旋体强。因此可以说B环的构象决定了药物与苯二氮草受体的亲和力。4，5-位双键饱和可导致活性降低。在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环等杂环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。在4，5位并人四氢恶唑环也获得效果较好的镇静催眠药。或：26．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?答：巴比妥类药物及苯妥英分子中，存在内酰胺-内酰亚胺互变异构质子，呈弱酸性，可制成钠盐供注射用，其钠盐水溶液pH约10，不稳定，易发生水解开环反应，水解反应速度及产物与pH及温度有关。此类钠盐水溶液室温放置时，一般水解生成直链酰脲类化合而失效，在加热灭菌时则更不稳定。所以常制成粉针剂供药用。3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。答：巴比妥类药物的合成通法：参见仉文升《药物化学》p127。反应原料丙二酸二乙酯、卤代烷、尿素(硫脲)，中间体取代的丙二酸二乙酯、产品巴比妥类药物及催化剂乙醇钠在有水的环境中、加热及醇钠的碱性条件下都会发生水解反应，影响产品的收率和质量，因而要采用无水操作。4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。答：吩噻嗪环上取代可增强抗精神病活性，而取代基的位置和种类对活性的影响甚大。2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比。其抗精神病活性的顺序是CF3C1COCH3HOH。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是吩噻嗪类抗精神病药的基本结构特征，任何碳链的延长或缩短都将导致抗精神病作用的减弱或消失。侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲氨基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。第六章麻醉药1．AnestheticAgents麻醉药：能使痛觉消失，减轻病人痛苦，用于各种手术的药物称为麻醉药(不同于特殊管理的麻醉药品)。2．LocalAnesthetics局部麻醉药：是一类作用于神经末梢或神经干周围，能暂时可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒条件下使局部组织暂时痛觉消失的药物。例如盐酸普鲁卡因、利多卡因等。3．StructurallyNonspecificDrug结构非特异性药物：药物的药理作用主要取决于药物分子的理化性质，而与化学结构类型和受体作用并无特异性要求。如全身麻醉药，主要受药物的脂水分配系数的影响。4．StructurallySpecificDrug结构特异性药物：药物的药理作用依赖于药物的化学结构及其空间的相互关系排列，其作用与体内特定的受体的相互作用有关。临床使用的多数药物属此类。5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?答：根据化学结构分为：①芳酸酯类，例如普鲁卡因、丁卡因。②酰胺类，例如利多卡因、布比卡因、丙胺卡因、辛可卡因等。③氨基酮类，例如达可罗宁。④氨基醚类，例如奎尼卡因、普莫卡因。⑤氨基甲酸酯类，例如卡比佐卡因。⑥其他类，例如非那卡因。6．以对硝基甲苯为原料合成ProcaineHydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。答：以对硝基甲苯为原料经重铬酸氧化为对硝基苯甲酸，再与β-二乙氨基乙醇酯化，以二甲苯共沸带水得硝基卡因，以铁粉酸性下还原，与HCI成盐即得盐酸普鲁卡因。7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?答：普鲁卡因稳定性较差，结构中含有酯键，易被水解，失去活性，受pH和温度的影响可加速其水解速度。结构中含有芳伯氨基具有还原性，易被氧化变色，当pH增大和温度升高，光线及重金属离子均可加速氧化变色。故在配制注射液时，要控制最稳定的pH范围3.5~5.0，低温灭菌(100℃30min)，通人惰性气体，加抗氧剂、稳定剂及金属离子掩蔽剂等。8．简述局麻药的构效关系。答：根据局麻药的基本骨架，分为亲脂性部分，中间联接和亲水性部分。其中亲脂性部分以苯环作用最强，其次为芳杂环，苯环上引入给电子基(如一NH2、一OH、一OR)活性增强，而吸电子基则活性下降。中间联接部分与麻醉作用持续时间及作用强度有关，X以电子等排体取代时，其作用时间为一CH2一一NH一一S一一O一(被酯酶水解稳定性降低)，麻醉作用强度次序为一S一一O一一CH2一一NH一。碳原子数(n)以2~3个为好。当n=3时，麻醉作用最强。亲水性部分一般为仲胺、叔胺、吡咯烷、哌啶、吗啉等，叔胺最为常见，氮上烷基以3~4个碳原子时为好。第七章镇痛药1．Analgesics镇痛药：是指作用于中枢神经系统，选择性减轻剧烈锐痛或钝痛的阿片样镇痛剂。包括阿片生物碱类的吗啡(Morphine)；对吗啡进行结构改造发展的合成镇痛药，例如哌替啶(Pethidine)、美沙酮(Methadone)等；体内存在的内源性阿片样肽类，例如脑啡肽(Enkephalin)、内啡肽(Endorphin)等。它们通过与体内存在的阿片受体结合，呈现镇痛及多种药理作用。此类药物有麻醉作用和成瘾性，因此也称为麻醉性(成瘾性)镇痛药(NarcoticAnalgesics)，受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。答：美沙酮(Methadone)化学名为6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮。为开链化合物，但由于结构中羰基极化，羰基碳原子带部分正电荷，与二甲氨基中氮原子的尚未共用电子对相互吸引，形成与Pethidine哌啶环相似构象，使与吗啡有相似构象。3．根据Mor