第三十一单元胰岛素及口服降血糖药

第三十一单元胰岛素及口服降血糖药字体：大中小打印：省纸版清晰版自定义一、胰岛素（一）药理作用1.糖代谢胰岛素总的效应是加速全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，使血糖降低。可以加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖人细胞内，促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解，促进肝、肌肉等器官的糖原合成，促进葡萄糖转化成脂肪和氨基酸，还可抑制糖异生。2.脂肪代谢抑制脂肪分解作用，促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪酸合成和甘油三酯形成。3.蛋白质代谢胰岛素能促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解和肝脏的氨基酸氧化。4.促进K+进入细胞，故有降血K+作用。（二）作用机制胰岛素与特异性膜表面受体结合而产生作用。胰岛素与受体的α亚单位结合后激活β亚单位上的TPK，引起β亚基的自身磷酸化及对其他靶蛋白（胰岛素受体底物，IRS）起作用，由此导致细胞内其他活性蛋白的-系列磷酸化，进而产生生物效应。（三）药用胰岛素1）猪、牛的胰腺提取（有抗原性）。2）将猪胰岛素30位的丙氨酸用苏氨酸替代得到人胰岛素。3）运用DNA重组技术经大肠肝菌合成人胰岛素。（四）常用制剂注射用胰岛素：被消化酶破坏，必须注射给药，静脉注射作用维持时间短；常用皮下给药。中效、长效制剂：精蛋白锌胰岛素，低精蛋白锌胰岛素。本身为酸性蛋白质，加入碱性蛋白（精蛋白）使等电点接近体液，成沉淀，吸收缓慢。另加入锌使之稳定，均为混悬液，不可静脉注射。（五）临床应用1.糖尿病胰岛素可用于治疗各型糖尿病，特别对IDDM是惟一有效的药物。还用于以下各型情况：①经饮食控制或口服降血糖药物未能控制的NIDDM。②发生各种急性或严重并发症（如酮症酸血症、高渗性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病。③经饮食和口服降糖药物治疗无效的糖尿病。④合并重度感染、高热、妊娠、分娩及大手术等的糖尿病。2.其他（1）高钾血症：由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静脉滴注治疗高钾血症。（2）纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液（GIK极化液）静脉滴注，促进K+进入细胞。用于心肌梗死早期，可防治心肌病变时的心律失常，减少死亡率。（六）不良反应1.低血糖反应最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致。轻者可饮糖水或进食，重者需立即静脉注射高渗葡萄糖。必须将低血糖昏迷与严重酮症酸血症昏迷相鉴别。2.过敏反应可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。3.耐受性急性耐受常因机体处于应激状态所致，甚者短期内需增加胰岛素剂量达数千单位。慢性耐受原因有多种，可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合大大减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。4.皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以注射部位应有计划地顺序转换。二、口服降血糖药（一）磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁，D-860。1954年）氯磺丙脲（P-607）第二代：格列本脲（优降糖）格列喹酮（糖适平）格列吡嗪（吡磺环己脲，美吡达）格列齐特（甲磺吡脲，达美康）格列波脲（克糖利）格列美脲第二代药物降血糖作用比第一代大数十至数百倍。1.药理作用及作用原理降血糖：①可刺激胰岛β细胞释放胰岛素，对胰岛功能尚存糖尿病患者有降血糖作用；②增强胰岛素作用，使受体数量和受体对胰岛素的敏感性增加，大剂量抑制胰岛素代谢降低胰岛素的血浆蛋白结合率；③抑制生长抑素、胰高血糖素释放。2.作用机制磺酰胺类与胰岛β细胞表面磺酰脲受体结合，使ATP敏感的K+通道受阻滞，引起去极化，使电压敏感性的Ca2+通道开放，Ca2+流入，引起胰岛素释放。胰岛中至少有30%正常β细胞。2.临床应用主要用于单用饮食治疗不能控制的非胰岛素依赖型糖尿病。亦有利用其与胰岛素有相加作用，用于对胰岛素有耐受性的患者，可减少胰岛素用量。氯磺丙脲可用于尿崩症。3.不良反应有上腹部不适、恶心、腹痛、腹泻等胃肠道反应，减量后反应可减轻。少数患者可出现黄疸及肝损害、粒细胞减少、过敏性皮疹，故应注意定期检查肝功能和血象。用量过大可致持久性低血糖反应。肝、肾功能不全、白细胞减少、对磺胺类过敏者以及孕妇禁用本类药物。4.药物相互作用水杨酸类、磺胺类、双香豆素类、磺吡酮类抗痛风药、乙醇、单胺氧化酶抑制剂、氯霉素、抗真菌药氟康唑、咪康唑、甲氨蝶呤等，与磺酰脲类合用可产生严重的低血糖，可能是竞争代谢酶的原因。与血浆蛋白的竞争性结合使游离药物增加也起部分作用。降低磺酰脲类药物作用的药物包括：噻嗪类和强利尿药、皮质激素。噻唑烷二酮类（胰岛素增敏药）常用药物：罗格列酮、吡格列酮、恩格列酮作用特点：改善胰岛素抵抗，改善高胰岛素血症、高血糖症，改善脂代谢紊乱，改善高血压，对心血管病发症有效。增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而降低血糖。（二）双胍类临床应用的主要有：甲福明（二甲双胍，降糖片）、苯乙福明（苯乙双胍，降糖灵）。1.药理作用降血糖特点：不依赖胰岛β细胞功能；对正常人无降糖作用，不引起低血糖。2.作用机理促进组织对葡萄糖的摄取，增加肌肉组织中糖的无氧酵解，减少葡萄糖在肠道吸收，减少肝内糖异生，改善胰岛素与其受体结合，增加胰岛素作用，拮抗胰高血糖素及其它拮抗胰岛素物质的作用。3.临床应用①肥胖的Ⅱ型糖尿病或饮食控制未成功的患者；②轻、中度2型糖尿病：单用；③与胰岛素及/或磺酰脲类合用于中、重度病人。4.不良反应①胃肠道反应，口内金属味；②乳酸血症、酮血症：苯乙双胍发生率高（国外停用）；③叶酸、维生素B12缺乏：因减少其在肠道内吸收；④苯乙双胍不良反应多，有致盲报道，现少用。（三）α-葡萄糖苷酶抑制药临床应用的有阿卡波糖和伏格列波糖等。口服吸收很少。该类药物可在小肠刷状缘竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，从而减少淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收，使正常和糖尿患者饭后高血糖降低。不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。临床用于各型糖尿病，可单用于老年患者或餐后明显高血糖患者。通常与口服降糖药或胰岛素合用。由于它使碳水化合物在肠道分解和吸收障碍，滞留时间延长，因而导致细菌酵解产气增加，可产生肠道多气、腹痛、腹泻等不良反应。用药期间须限制单糖的摄入量。瑞格列奈瑞格列奈化学结构不属于磺酰脲类，但作用与磺酰脲类相似，主要通过阻断胰岛β细胞上的ATP-依赖性钾通道，促进胰岛素分泌而起作用。临床用于Ⅱ型糖尿患者。口服吸收迅速，特点是允许多次餐前用药。