第九章 脂代谢

１第九章脂代谢脂类的生理功能a.生物膜的骨架成分磷脂、糖脂b.能量贮存形式甘油三酯c.参与信号识别、免疫糖脂d.激素、维生素的前体固醇类激素，维生素D、A、K、Ee.生物体表保温防护脂肪贮存量大，热值高，39KJ。70kg人体，贮存的脂肪可产生：2008320kJ蛋白质105000kJ糖原2520kJGlc168kJ脂肪的热值：1g脂肪产生的热量，是等量蛋白质或糖的2.3倍。第一节脂类的消化、吸收和转运一、脂类的消化和吸收1、脂类的消化（主要在十二指肠中）食物中的脂类主要是甘油三酯80-90%还有少量的磷脂6-10%胆固醇2-3%胃的食物糜（酸性）进入十二指肠，刺激肠促胰液肽的分泌，引起胰脏分泌HCO-3至小肠（碱性）。脂肪间接刺激胆汁及胰液的分泌。胆汁酸盐使脂类乳化，分散成小微团，在胰腺分泌的脂类水解酶作用下水解。胰腺分泌的脂类水解酶：①三脂酰甘油脂肪酶（水解三酰甘油的C1、C3酯键，生成2-单酰甘油和两个游离的脂肪酸。胰脏分泌的脂肪酶原要在小肠中激活）②磷脂酶A2（水解磷脂，产生溶血磷酸和脂肪酸）③胆固醇脂酶（水解胆固醇脂，产生胆固醇和脂肪酸）④辅脂酶（Colipase）（它和胆汁共同激活胰脏分泌的脂肪酶原）2、脂类的吸收脂类的消化产物，甘油单脂、脂肪酸、胆固醇、溶血磷脂可与胆汁酸乳化成更小的混合微团（20nm），这种微团极性增大，易于穿过肠粘膜细胞表面的水屏障，被肠粘膜的拄状表面细胞吸收。被吸收的脂类，在２柱状细胞中重新合成甘油三酯，结合上蛋白质、磷酯、胆固醇，形成乳糜微粒（CM），经胞吐排至细胞外，再经淋巴系统进入血液。小分子脂肪酸水溶性较高，可不经过淋巴系统，直接进入门静脉血液中。二、脂类转运和脂蛋白的作用甘油三脂和胆固醇脂在体内由脂蛋白转运。脂蛋白：是由疏水脂类为核心、围绕着极性脂类及载脂蛋白组成的复合体，是脂类物质的转运形式。载脂蛋白：（已发现18种，主要的有7种）在肝脏及小肠中合成，分泌至胞外，可使疏水脂类增溶，并且具有信号识别、调控及转移功能，能将脂类运至特定的靶细胞中。脂蛋白的分类及功能：P151表15-1各种脂蛋白的组成、理化性质、生理功能三、贮脂的动用皮下脂肪在脂肪酶作用下分解，产生脂肪酸，经血浆白蛋白运输至各组织细胞中。血浆白蛋白占血浆蛋白总量的50%，是脂肪酸运输蛋白，血浆白蛋白既可运输脂肪酸，又可解除脂肪酸对红细胞膜的破坏。贮脂的降解受激素调节。促进：肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素抑制：胰岛素植物种子发芽时，脂肪酶活性升高，能利用脂肪的微生物也能产生脂肪酶。第二节脂肪酸和甘油三酯的分解代谢一、甘油三酯的水解甘油三酯的水解由脂肪酶催化。组织中有三种脂肪酶，逐步将甘油三酯水解成甘油二酯、甘油单酯、甘油和脂肪酸。这三种酶是：脂肪酶（激素敏感性甘油三酯脂肪酶，是限速酶）甘油二酯脂肪酶甘油单酯脂肪酶肾上腺素、胰高血糖素、肾上腺皮质激素都可以激活腺苷酸环化酶，使cAMP浓度升高，促使依赖cAMP的蛋白激酶活化，后者使无活性的脂肪酶磷酸化，转变成有活性的脂肪酶，加速脂解作用。胰岛素、前列腺素E1作用相反，可抗脂解。油料种子萌发早期，脂肪酶活性急剧增高，脂肪迅速水解。３二、甘油代谢在脂肪细胞中，没有甘油激酶，无法利用脂解产生的甘油。甘油进入血液，转运至肝脏后才能被甘油激酶磷酸化为3-磷酸甘油，再经磷酸甘油脱氢酶氧化成磷酸二羟丙酮，进入糖酵解途径或糖异生途径。P152反应式：三、脂肪酸的氧化（一）饱和偶数碳脂肪酸的β氧化1、β氧化学说早在1904年，Franz和Knoop就提出了脂肪酸β氧化学说。用苯基标记含奇数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯甲酸衍生物马尿酸。用苯基标记含隅数碳原子的脂肪酸，饲喂动物，尿中是苯乙酸衍生物苯乙尿酸。结论：脂肪酸的氧化是从羧基端β-碳原子开始，每次分解出一个二碳片断。产生的终产物苯甲酸、苯乙酸对动物有毒害，在肝脏中分别与Gly反应，生成马尿酸和苯乙尿酸，排出体外。β－氧化发生在肝及其它细胞的线粒体内。2、脂肪酸的β氧化过程脂肪酸进入细胞后，首先被活化成酯酰CoA，然后再入线粒体内氧化。（1）、脂肪酸的活化（细胞质）RCOO-+ATP+CoA-SH→RCO-S-CoA+AMP+Ppi生成一个高能硫脂键，需消耗两个高能磷酸键，反应平衡常数为1，由于PPi水解，反应不可逆。细胞中有两种活化脂肪酸的酶：内质网脂酰CoA合成酶，活化12C以上的长链脂肪酸线粒体脂酰CoA合成酶，活化4~10C的中、短链脂肪酸（2）、脂肪酸向线粒体的转运中、短链脂肪酸（4-10C）可直接进入线粒体，并在线粒体内活化生成脂酰CoA。长链脂肪酸先在胞质中生成脂酰CoA，经肉碱转运至线粒体内。肉(毒)碱：L-β羟基-r-三甲基铵基丁酸P154.图15-1脂酰CoA以脂酰肉碱形式转运到线粒体内４线粒体内膜外侧（胞质侧）：肉碱脂酰转移酶Ⅰ催化，脂酰CoA将脂酰基转移给肉碱的β羟基，生成脂酰肉碱。线粒体内膜：线粒体内膜的移位酶将脂酰肉碱移入线粒体内，并将肉碱移出线粒体。线粒体内:膜内侧：肉碱脂酰转移酶Ⅱ催化，使脂酰基又转移给CoA，生成脂酰CoA和游离的肉碱。脂酰CoA进入线粒体后，在基质中进行β氧化作用，包括4个循环的步骤。（3）、脂酰CoA脱氢生成β-反式烯脂酰CoAP154反应式：线粒体基质中，已发现三种脂酰CoA脱氢酶，均以FAD为辅基，分别催化链长为C4-C6，C6-C14，C6-C18的脂酰CoA脱氢。（4）、△2反式烯脂酰CoA水化生成L-β-羟脂酰CoAP155反应式：β-烯脂酰CoA水化酶（5）、L-β-羟脂酰CoA脱氢生成β-酮脂酰CoAP155反应式：L-β羟脂酸CoA脱氢酶（6）、β-酮脂酰CoA硫解生成乙酰CoA和（n-2）脂酰CoAP155反应式：酮脂酰硫解酶3、脂肪酸β-氧化作用小结结合P154图15-1和P156图15-2，回顾脂肪酸β氧化过程。（1）脂肪酸β-氧化时仅需活化一次，其代价是消耗1个ATP的两个高能键（2）长链脂肪酸由线粒体外的脂酰CoA合成酶活化，经肉碱运到线粒体内；中、短链脂肪酸直接进入线粒体，由线粒体内的脂酰CoA合成酶活化。（3）β-氧化包括脱氢、水化、脱氢、硫解4个重复步骤（4）β-氧化的产物是乙酰CoA，可以进入TCA4、脂肪酸β-氧化产生的能量以硬脂酸为例，18碳饱和脂肪酸胞质中：⑴活化：消耗2ATP，生成硬脂酰CoA线粒体内：５⑵脂酰CoA脱氢：FADH2，产生2ATP⑶β-羟脂酰CoA脱氢：NADH，产生3ATP⑷β-酮脂酰CoA硫解：乙酰CoA→TCA，12ATP(n-2)脂酰CoA→第二轮β氧化活化消耗：-2ATPβ氧化产生：8×（2+3）ATP=409个乙酰CoA：9×12ATP=108净生成：146ATP饱和脂酸完全氧化净生成ATP的数量：(8.5n-7)ATP(n为偶数)硬脂酸燃烧热值：–2651kcalβ-氧化释放：146ATP×(-7.3Kcal)=-1065.8Kcal转换热效率5、β-氧化的调节⑴脂酰基进入线粒体的速度是限速步骤，长链脂酸生物合成的第一个前体丙二酸单酰CoA的浓度增加，可抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ，限制脂肪氧化。⑵[NADH]/[NAD+]比率高时，β—羟脂酰CoA脱氢酶便受抑制。⑶乙酰CoA浓度高时；可抑制硫解酶，抑制氧化（脂酰CoA有两条去路：①氧化。②合成甘油三酯）（二）不饱和脂酸的β氧化1、单不饱和脂肪酸的氧化P157油酸的β氧化△3顺—△2反烯脂酰CoA异构酶（改变双键位置和顺反构型）（146-2）ATP2、多不饱和脂酸的氧化P158亚油酸的β氧化△3顺—△2反烯脂酰CoA异构酶（改变双键位置和顺反构型）β-羟脂酰CoA差向酶（改变β-羟基构型：D→L型）（146—2—2）ATP（三）奇数碳脂肪酸的β氧化奇数碳脂肪酸经反复的β氧化，最后可得到丙酰CoA，丙酰CoA有两条代谢途径：%2.4026518.1065６1、丙酰CoA转化成琥珀酰CoA，进入TCA。详细过程P158动物体内存在这条途径，因此，在动物肝脏中奇数碳脂肪酸最终能够异生为糖。反刍动物瘤胃中，糖异生作用十分旺盛，碳水化合物经细菌发酵可产生大量丙酸，进入宿主细胞，在硫激酶作用下产丙酰CoA，转化成琥珀酰CoA，参加糖异生作用。2、丙酰CoA转化成乙酰CoA，进入TCAP159这条途径在植物、微生物中较普遍。有些植物、酵母和海洋生物，体内含有奇数碳脂肪酸，经β氧化后，最后产生丙酰CoA。（四）脂酸的其它氧化途径1、α—氧化（不需活化，直接氧化游离脂酸）植物种子、叶子、动物的脑、肝细胞，每次氧化从脂酸羧基端失去一个C原子。RCH2COOH→RCOOH+CO2α—氧化对于降解支链脂肪酸、奇数碳脂肪酸、过分长链脂肪酸（如脑中C22、C24）有重要作用2、ω—氧化（ω端的甲基羟基化，氧化成醛，再氧化成酸）动物体内多数是12C以上的羧酸，它们进行β氧化，但少数的12C以下的脂酸可通过ω—氧化途径，产生二羧酸，如11C脂酸可产生11C、9C、和7C的二羧酸（在生物体内并不重要）。ω—氧化涉及末端甲基的羟基化，生成一级醇，并继而氧化成醛，再转化成羧酸。ω—氧化在脂肪烃的生物降解中有重要作用。泄漏的石油，可被细菌ω氧化，把烃转变成脂肪酸，然后经β氧化降解。四、酮体的代谢脂肪酸β-氧化产生的乙酰CoA，在肌肉和肝外组织中直接进入TCA，然而在肝、肾脏细胞中还有另外一条去路：生成乙酰乙酸、D-β-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称酮体。酮体在肝中生成后，再运到肝外组织中利用。1、酮体的生成酮体的合成发生在肝、肾细胞的线粒体内。形成酮体的目的是将肝中大量的乙酰CoA转移出去，乙酰乙酸占30%，β—羟丁酸70%，少量丙酮。（丙酮主要由肺呼出体外）肝脏线粒体中的乙酰CoA走哪一条途径，主要取决于草酰乙酸的可利用性。饥饿状态下，草酰乙酸离开７TCA，用于异生合成Glc。当草酰乙酸浓度很低时，只有少量乙酰CoA进入TCA，大多数乙酰CoA用于合成酮体。当乙酰CoA不能再进入TCA时，肝脏合成酮体送至肝外组织利用，肝脏仍可继续氧化脂肪酸。酮体的生成途径：P164图15-5酮体的生成过程肝中酮体生成的酶类很活泼，但没有能利用酮体的酶类。因此，肝脏线粒体合成的酮体，迅速透过线粒体并进入血液循环，送至全身。2、酮体的利用肝外许多组织具有活性很强的利用酮体的酶。（1）、乙酰乙酸被琥珀酰CoA转硫酶（β-酮脂酰CoA转移酶）活化成乙酰乙酰CoA心、肾、脑、骨骼肌等的线粒体中有较高的酶活性，可活化乙酰乙酸。乙酰乙酸+琥珀酰CoA→乙酰乙酰CoA+琥珀酸然后，乙酰乙酰CoA被β氧化酶系中的硫解酶硫解，生成2分子乙酰CoA，进入TCA。（2）、β—羟基丁酸由β—羟基丁酸脱氢酶催化，生成乙酰乙酸，然后进入上述途径。（3）、丙酮可在一系列酶作用下转变成丙酮酸或乳酸，进入TCA或异生成糖。肝脏氧化脂肪时可产生酮体，但不能利用它（缺少β—酮脂酰CoA转移酶），而肝外组织在脂肪氧化时不产生酮体，但能利用肝中输出的酮体。在正常情况下，脑组织基本上利用Glc供能，而在严重饥饿状态，75%的能量由血中酮体供应。3、酮体生成的生理意义酮体是肝内正常的中间代谢产物，是肝输出能量的一种形式。酮体溶于水，分子小，能通过血脑屏障及肌肉毛细管壁，是心、脑组织的重要能源。脑组织不能氧化脂酸，却能利用酮体。长期饥饿，糖供应不足时，酮体可以代替Glc，成为脑组织及肌肉的主要能源。正常情况下，血中酮体0.03~0.5mmal/2。在饥饿、高脂低糖膳食时，酮体的生成增加，当酮体生成超过肝外组织的利用能力时，引起血中酮体升高，导致酮症酸（乙酰乙酸、β—羟丁酸）中毒，引起酮尿。4、酮体生成的调节。（1）饱食：胰岛素增加，脂解作用抑制，脂肪动员减少，进入肝中脂酸减少，酮体生成减少。饥饿：胰高血糖素增加，脂肪动员量加强，血中游离脂酸浓度升高，利于β氧化及酮体的生成。（2）肝细胞糖原含量及代谢的影响：进入肝细胞的游离脂酸，有两条去路：一条是在胞液中酯化，合成甘油三酯及磷脂；一是条进入线粒体进行β氧化，生成乙酰CoA及酮体。肝细胞糖原含量丰富