第九章抗过敏和抗溃疡药

第九章抗过敏和抗溃疡药第一节抗过敏药过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺(Histamine)有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。一、H1受体拮抗剂按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。（一）乙二胺类乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一个用于临床的药物是安体根(Antergen)。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基环合后演变出哌嗪类药物,也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪(Cetirizine)等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉(Antazoline)。(二)氨基醚类用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物,例如苯海拉明(Diphenhydramine)。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate,乘晕宁)是常用的抗晕动病药物。盐酸苯海拉明(DiphenhydramineHydrochloride)化学名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐性质：1．苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。2．苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗（三）丙胺类用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。马来酸氯苯那敏(ChlorpheniramineMaleate)化学名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。性质：1．氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体,供药用为其消旋体。2．氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。3．马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。（四）三环类将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。不过这类药物往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。1．盐酸赛庚啶（CyproheptadineHydrochloride）化学名：1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。2．富马酸酮替芬（KetotifenFumarate）化学名：4,9-二氢-4-(1-甲基-4-亚哌啶基)-10H-苯并[4,5]环庚[1,2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。（五）、哌啶类哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。例如特非那定(Terfenadine)、阿司咪唑(Astemizole)抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。（六）、H1受体拮抗剂的构效关系1．H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：Ar1(Ar2)X-(CH2)n-N(CH3)2Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)，n通常为2。芳杂环上可以有甲基或卤原子取代．两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物．2．芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。3．药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。4．许多H1受体拮抗剂具有旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。二、过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。白三烯(Peptidoleukotriene)是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。第二节抗潰疡药消化性胃溃疡多发生在为幽门及十二指肠，其病因与体内的组胺，乙酰胆碱，胃泌素，前列腺素及其相关受体和胃壁细胞／－ATP酶（质子泵）均有密切关系。现在临床使用的抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。一、H2受体拮抗剂西咪替丁（Cimetidine）是第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂，它的发现开辟了抗溃疡药新领域。其后研发出一系列不同类型的抗溃疡药物，主要类型有咪唑类、呋喃类、噻唑类、哌啶甲苯类等。（一）咪唑类西咪替丁（Cimetidine）是通过合理药物设计的方法得到第一个治疗胃溃疡的H2受体拮抗剂。它是以组胺为先导化合物，保留其咪唑环，由于发现在咪唑环5位引入推电子基团可增强其对H2受体拮抗作用，因此在5位引入甲基，改变4位上的侧链，将侧链延长并在侧链末端引入胍基或硫脲基，将侧链中第二个亚甲基换成硫原子，由于发现分子中有硫脲基时可引起肾损伤及粒细胞缺乏症，以氰胍基取代硫脲基，得到西咪替丁。西咪替丁（Cimetidine）化学名：N-氰基-N'-甲基-N-[2-[(5-甲基-1H-4-咪唑基)甲基]硫基]乙基胍，又名甲氰咪胍。性质：1．西咪替丁微溶于水。分子结构中具有碱性的咪唑环，与盐酸成盐后易溶于水。2．西咪替丁性质稳定，在室温、干燥密闭状态下，5年内未见分解。3．西咪替丁与铜离子生成蓝灰色沉淀，再加过量的氨试液，沉淀溶解。4．西咪替丁分子结构中有硫原子，经灼烧后放出硫化氢，能使乙酸铅试纸显黑色（生成黑色硫化铅）。用途：西咪替丁为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。（二）呋喃类将西咪替丁结构中的甲基咪唑环换成二甲氨基甲基呋喃环；氰基亚氨基换成硝基次甲基，称为雷尼替丁（Ranitidine），抑制胃酸分泌的作用强于西咪替丁，副作用也低。盐酸雷尼替丁（RanitidineHydrochloride）.化学名：N'-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺盐酸盐性质：1．盐酸雷尼替丁为类白色或浅黄色结晶性粉末，有异臭，极易潮解，吸潮后颜色编深。但是在室温干燥条件下稳定。2．盐酸雷尼替丁分子结构中有硫原子，当用小火缓缓加热时产生硫化氢气体，可使湿润的硫化氢试纸变黑。用途：为H2受体拮抗剂，用于治疗胃及十二指肠溃疡等。具有高效、速效、长效及副作用小等特点。（三）噻唑类用胍基噻唑环代替西咪替丁的甲基咪唑环；用氨磺酰咪基代替氰胍基得到噻唑类的代表性药物法莫替丁（Famotidine）。法莫替丁药理作用远强于西咪替丁和雷尼替丁。对H1受体，M受体，N受体，5－HT受体,α,β受体均无作用，对细胞色素氧化酶P450也无作用。对H2受体的拮抗作用，在低浓度时是竟争性；在高浓度时，则是不可逆的。同类药物例如尼扎替丁(Nizatidine)，亲脂性强，生物利用度高，用于治疗胃及十二指肠溃疡。（四）哌啶甲苯类哌啶甲苯类为新型H2受体拮抗剂，例如罗沙替丁(Roxatidine)具有强效、长效特点。（五）H2受体拮抗剂的构效关系将咪唑类、呋喃类和噻唑类H2受体拮抗剂的化学结构进行比较，不难发现这些药物都是由①碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环；②平面、极性的基团；例如西咪替丁的对应基团为氰基胍，雷尼替定为硝基脲，法莫替定则为氨基磺酰脒基，此外还有嘧啶酮，噻二唑等。这些基团都是平面的，在生理PH值条件下离子化程度很低，能和受体形成一个以上的氢键。③上述两个组成部分是通过一条易曲挠旋转的柔性原子链联接。链的长度为组胺侧链的2倍即4个原子。链的长度与拮抗性有关。二、质子泵抑制剂／－ATP酶又称为质子泵。分布在胃壁细胞中，该酶催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有排出氢离子、氯离子重吸收钾离子的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。质子泵抑制剂直接抑制／－ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。例如奥美拉唑（Omeprazole）和兰索拉唑（Lansoprazole）因为它们都有苯并咪唑的结构，故这类药物被称为苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类药物是非竟争性酶抑制剂，它们与H＋／K＋－ATP酶发生共价结合，但是这种结合是可逆的。兰索拉唑抑制胃酸分泌作用比奥美拉唑强2~10倍。奥美拉唑（Omeprazole）化学名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，商品名洛赛克。奥美拉唑本身为无活性的前药，口服后迅速被吸收，由于其具有弱碱性，能选择性的分布于胃壁细胞的低pH环境中，经氢离子催化为活性物质与／－ATP酶结合抑制胃酸分泌的第三步即最后一步。临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于H2受体拮抗剂。复习测试题见：仉文升、雷小平主编《药物应试指南》111～120页。复习题（平时作业）：1．组胺H1受体拮抗剂有哪些结构类型，各举出一例药物名称。2．写出盐酸苯海拉明的化学结构，说明其成品中可能含有何种杂质？此杂质来源及对苯海拉明的稳定性有何影响？3．写出化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐的组胺H1受体拮抗剂的名称及化学结构式。指出其化学命名的母体及结构中手性碳原子的位置。4．根据H1受体拮抗剂的结构类型，试总结写出该类药物的基本结构。5．H2受体拮抗剂有哪些主要结构类型？各举出一例药物。6．写出雷尼替定的化学结构式，并说明与西咪替丁结构相比，有那些改变？7．试说明奥美拉唑的作用机理及用途？为什么说奥美拉唑是一种前药？