第九章生物碱(第一节,第二节)课时安排1学时

第九章生物碱（第一节，第二节）课时安排：1学时第九章生物碱（第三节）课时安排：1学时一、教学目的掌握生物碱的含义；生物碱的化学分类、生源分类。熟悉生物碱类化合物的存在形式。了解生物碱类化合物的分布。二、教学重点和难点1．教学重点(1)生物碱类化合物的含义。(2)生物碱类化合物的化学分类、生源分类。2．教学难点(1)生物碱定义(2)生物碱分类依据。三、教学方法与手段1．教学方法采用启发式、提问式、讨论式等一些教学方法、方式进行教学，注重基础，提高分析问题的能力。2．教学手段采用多媒体课件与板书相结合的教学手段，以多媒体教学为主，并辅以分子模型模拟。四、教学内容第九章生物碱第一节概述（一）生物碱定义及对该定义的理解生物碱是指一类来源于生物界（以植物为主）的含氮的有机物，多数生物碱分子具有较复杂的环状结构，且氮原子在环状结构内，大多呈碱性，一般具有生物活性。（二）分布低等植物（蕨类、菌类）、高等植物（单子叶植物、双子叶植物）；同科同属植物可能含有相同结构类型的生物碱；在植物体内各个器官和组织都可能有分布，但对于一种植物来说，生物碱往往在植物的某种器官含量较高。（三）存在形式1．游离碱2．盐类3．酰胺类4．N-氧化物5．氮杂缩醛类6．其它如亚胺、烯胺等（四）生物碱类型的命名1.母核的化学结构，如吡啶、吡咯啶、喹啉、异喹啉、萜类等；2．以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。3．生物碱单体成分的命名第二节生物碱生物合成的基本原理（一）环合反应（二）C-N键的裂解1．内酰胺开环2．Hofmann降解和vonBraun降解：这是生物碱的两个降解反应。在生物体内同样可以化学上等价地进行这两种反应。第三节生物碱的分类、生源关系及其分布（一）分类方法1.按植物来源分类的如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类的如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类的如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。（二）根据生物碱的化学结构分为以下一些主要类型：1.有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）结构特点：氮原子不结合在环内的一类生物碱。如：麻黄碱（ephedrine）、秋水仙碱（colchicine）和益母草碱（leonurine）等。CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黄碱伪麻黄碱(1R,2S)(1S,2S)2．杂环衍生物类（1）吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。该类生物碱种类不少，较重要的分为：简单的吡咯衍生物、吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）和吲哚里西啶衍生物。①简单的吡咯衍生物：（来源于鸟氨酸）红古豆碱（cuscohygrine）属简单的吡咯衍生物类生物碱。②吡咯里西啶(pyrrolizidine)衍生物：（来源于鸟氨酸）主要分布在菊科千里光属、豆科野百合属等。如：野百合碱③吲哚里西啶（indolizidine）衍生物：（来源于赖氨酸）由吡咯啶和六氢吡啶骈合所成杂环。如：一叶萩碱（securinine）。（2）吡啶（pyridine）衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。该类型生物碱主要有：简单吡啶衍生物喹诺里西啶（quinolizidine）：（3）莨菪烷（tropane）衍生物莨菪烷是由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。该类生物碱可分为二个类型：颠茄生物碱（belladonnaalkaloids）古柯生物碱（cocaalkaloids）。（4）喹啉衍生物（邻氨基苯甲酸）如：喜树碱（camptothecine）（5）异喹啉衍生物（苯丙氨酸/酪氨酸）是一类很重要的生物碱，由于其数量多且结构类型复杂，仅就其主要类型说明如下：NCH3HH莨菪烷NNOONOOMeOOMeOMeMeH67123458异喹啉1-苯甲基异喹啉那可丁①1-苯甲基异喹啉（1-benzyl-isoquinoline）型生物碱②双苯甲基异喹啉（bisbenzyl-isoquinoline）型生物碱③原小檗碱（protoberberine）型生物碱④阿朴啡（aporphine）型生物碱：是由苯甲基四氢异喹啉衍生物分子内脱去二个氢原子，使苯环与苯环相结合，形成了菲核。⑤原阿朴啡（proaporphine）型生物碱：该类型生物碱常伴阿朴啡型生物碱共存在于植物中，故认为是阿朴啡型生物碱的前体。⑥吗啡烷（morphinane）型生物碱：属于苯甲基异喹啉的衍生物，又同时是菲的部分饱和衍生物。⑦原托品碱（protopine）型生物碱（6）菲啶（phenanthridine）衍生物（苯丙氨酸/酪氨酸）也属异喹啉衍生物，该类型中较重要的有：①苯骈菲啶（benzo-phenanthridine）类生物碱②吡咯骈菲啶（Pyrro-phenanthridine）类生物碱：如石蒜碱（lycorine）（7）吖啶酮（acridone）衍生物（邻氨基苯甲酸）（8）吲哚（yinduo）衍生物（苯丙氨酸/酪氨酸）（9）咪唑（imidazole）衍生物（10）喹唑酮（quinazolidone）衍生物（11）嘌呤（purine）衍生物（12）甾体生物碱类（steroidalalkaloids）本类被认为是天然甾体的含氮的简单衍生物，又与萜类生物碱统称为伪生物碱。生物碱。（13）萜生物碱类（terpenoidalkaloids）此类生物碱包含：一萜生物碱、倍半萜生物碱、二萜生物碱、三萜生物碱等。例如石斛碱（dendrobine）属倍半萜生物碱；乌头生物碱属于复杂二萜衍生物。3．大环肽类生物碱为不常见氨基酸组成的大环化合物五、课后思考题或作业1．如何理解生物碱的定义？2．生物碱有哪些存在形式？3．生物碱的化学分类包括哪些？4．生物碱的化学分类与生源分类有何异同？六、教学参考资料1．吴立军主编天然药物化学第五版（2006）北京：人民卫生出版社。2．徐任生主编天然产物化学第二版（2007）北京：科学出版社。3．吴立军主编实用天然产物有机化学第一版（2005）北京：人民卫生出版社。第九章生物碱（第四节）课时安排：2学时一、教学目的掌握生物碱的理化性质、碱性强弱影响因素、熟悉生物碱的检识方法。二、教学重点和难点1．教学重点生物碱的碱性比较及影响碱性强弱的因素；生物碱诊断试剂在生物碱检识中的应用2．教学难点影响生物碱碱性强弱的内在、外在因素。三、教学方法与手段1．教学方法采用启发式、提问式、讨论式等一些教学方法、方式进行教学，注重基础，提高分析问题的能力。并需通过多做习题练习来加深对教学内容的理解和掌握。2．教学手段采用多媒体课件与板书相结合的教学手段，以多媒体教学为主，并辅以分子模型模拟。四、教学内容第四节生物碱的理化性质（一）性状1．形态多数生物碱呈结晶形固体，有些为非晶形粉末状；少数生物碱为液体状态。2．味道大多数生物碱具苦味。3．颜色绝大多数生物碱无色，仅少数具有较长共轭体系结构的生物碱呈不同的颜色。（二）旋光性凡是具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱，则具有旋光性。（三）溶解性1．亲脂性生物碱的溶解性（1）游离生物碱易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂。（2）生物碱盐易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐。2．亲水性生物碱的溶解性（1）季胺型生物碱易溶于水、酸水和碱水。（2）小分子生物碱少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水，也可溶于氯仿。3．具有特殊官能团的生物碱的溶解性（1）具有酚羟基（或羧基）的生物碱除具有一般叔胺碱的溶解性能外，由于其结构中连有弱酸性官能团，也可溶于苛性碱溶液。（2）具内酯（或内酰胺）结构生物碱的溶解性溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中，其内酯（内酰胺）结构可开环形成羧酸盐而溶于水。（四）生物碱的检识1．生物碱的沉淀反应（1）生物碱沉淀试剂的种类①碘化物复盐类，②重金属盐类，③大分子酸类，④雷氏铵盐试剂（2）沉淀反应的条件①反应环境生物碱沉淀反应一般在稀酸水溶液中进行。②净化处理为了避免假阳性，可将样品预先处理。（3）生物碱沉淀反应阳性结果的判断①阳性结果的判断②需要注意的问题①极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产生反应。②中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉淀试剂产生沉淀反应。（4）生物碱沉淀反应的应用①检识反应，②指导生物碱的提取分离，③生物碱的分离纯化，④薄层或纸层色谱的显色剂2．显色反应（1）生物碱显色试剂的种类（2）显色反应的应用（五）生物碱的碱性1．碱性（1）碱性的产生及其强度表示用其共轭酸的pKa值大小表示（2）碱性与影响碱性强弱因素①氮原子的杂化度碱性强度随杂化度升高而增强，即sp3sp2sp。②诱导效应：供电基使碱性变强；吸电基则使碱性变弱。③诱导-场效应生物碱分子中同时含有两个氮原子时，即使其处境完全相同，碱度总是有差异的。④共轭效应a．苯胺型苯胺氮原子上孤电子对与苯环p-电子成p-π共轭体系。b．烯胺型c．酰胺型由于氮原子孤电子对与酰胺羰基的p-p共轭效应，其碱性很弱。⑤空间效应尽管质子的体积较小，但生物碱氮原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其碱性增强或减弱。⑥分子内氢键形成共轭酸能稳定则碱性强度增加。⑦特殊结构的环状叔胺分子可发生分子内重排转化为季胺碱2．成盐（1）季胺生物碱成盐（2）含氮杂缩醛生物碱的成盐（3）涉及氮原子跨环效应生物碱的成盐（4）具有烯胺结构生物碱的成盐五、课后思考题或作业1．生物碱的碱性的影响因素有哪些？2．生物碱的鉴别反应有何重要意义？六、教学参考资料1．吴立军主编天然药物化学第五版（2006）北京：人民卫生出版社。2．徐任生主编天然产物化学第二版（2007）北京：科学出版社。3．吴立军主编实用天然产物有机化学第一版（2005）北京：人民卫生出版社。第九章生物碱（第五节）课时安排：1学时第九章生物碱（第六节）课时安排：1学时一、教学目的掌握生物碱的一般提取分离方法，包括pH梯度萃取法、分步沉淀法和离子交换色谱法原理及应用了解生物碱类化合物的结构研究方法和程序二、教学重点和难点1．教学重点生物碱类化合物的提取方法、pH梯度萃取法、分步沉淀法和离子交换色谱法原理及应用2．教学难点以生物碱类化合物理化性质为基础的提取方法的选择。三、教学方法与手段1．教学方法能采用启发式、提问式、讨论式等一些教学方法、方式进行教学，注重基础，提高分析问题的能力。2．教学手段采用多媒体教学手段为主、辅以分子模型模拟及实际生产图片展示等。四、教学内容第五节生物碱的提取与分离（一）提取生物碱的提取一般常采用以下几种方法:1．酸水提取法：可使中药中的生物碱转为盐类，提高了生物碱在水中的溶解度，一般酸性水，如：0.1～1%H2SO4、HCl或HOAc等进行提取。本法一般多采用冷提法（如：渗滤法、冷浸法等）。很少采取加热的方法。①此法缺点：a．其提取液的体积较大（造成浓缩困难）；b．可将中草药中的水溶性杂质提取出来（如皂苷、蛋白质、糖类、鞣质及水溶性色素等）。②为了克服上述缺点，可结合以下方法来进一步提取。a．离子交换树脂法：将酸水提取液通过阳离子交换树脂柱，生物碱则被树脂吸附，而杂质则随溶液流出。然后用碱液处理树脂，溶剂洗脱，则得到游离的总生物碱。过程如下所示：b．沉淀法:1））酸提取碱沉淀法（溶剂沉淀法）：利用生物碱（游离或成盐）难溶于水而产生沉淀。适用于碱性弱的Alk。2））盐析法：利用生成难溶于水的Alk盐而沉淀。即将水提液加饱和盐水盐RSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-++++++-++氢离子型阳离子交换树脂生物碱盐阳离子交换树脂的铵盐游离生物碱OH-如：有机溶剂提取Alk析，使生物碱或其盐类沉淀析出。适用于中等弱碱。c．雷氏铵盐沉淀法：利用生成雷氏复盐而沉淀，用于水溶性季铵碱的提取。季铵类生物碱极易溶于水，用碱化或盐析的方法一般不易得到沉淀。又由于它在有机溶剂中溶解度不大，亦不便应用溶剂提纯法。因此常用雷氏铵盐为沉淀试剂，使与生物碱结合为雷氏复盐，难溶于水而沉淀析出。2．醇类溶剂提取法：甲醇和乙醇为亲水性溶剂，其分子比较小，容易透入中草药组织，而中药中的生物碱（游离或成盐）可以被溶解。特点：水溶性杂质比酸水提取法少，但含较多的脂溶性杂质。回收提取液或渗滤液中的醇，就能得到含生物碱的浸膏。3．与