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细胞与分子免疫学CellularandMolecularImmunology免疫学绪论IntroductionofImmunology一、免疫的含义免疫(immunity)——机体识别自我与异己成分，通过免疫应答(immuneresponse)破坏或排除异己成分，以维持机体的自身稳定和生理恒常的生物学功能。免疫防护反应对自身成分和某些抗原产生特异性不应答的状态称为免疫耐受(immunotolerance)。在一定条件下，免疫系统对自身成分发生免疫应答，或免疫防护反应造成对机体的损害，则为免疫病理反应。二、免疫学的概念免疫学(immunology)——研究机体免疫系统的组织结构和生理功能，揭示免疫系统识别自我和非我、产生免疫应答排斥非我的规律，并应用这些规律来阐明疾病发生发展的机制，建立预防和诊治疾病的免疫学技术和方法。医学免疫学(MedicalImmunology)基础免疫学(FundamentalImmunology)临床免疫学(ClinicalImmunology)免疫学技术(Immunologicaltechniques)(一)免疫器官(immuneorgan)(二)免疫细胞(immunocyte)(三)免疫分子(immunemolecules)三、免疫系统的组成immunesystemcentralimmuneorganperipheralimmuneorganimmuneorgansimmunemoleculesbonemarrowthymuslymphnodesspleen,MALTimmunocyeslymphocyesTcellBcellNKcellAPCmonocytemacrophagedendriticcellneutrophilmastcellbasophileosinophilotherscytokineantibodycomplement固有免疫(innateimmunity)：又称天然免疫(naturalimmunity)非特异性免疫(nonspecificimmunity)适应性免疫(adaptiveimmunity)：又称获得性免疫(acquiredimmunity)特异性免疫(specificimmunity)：包括特异性体液免疫(specifichumoralimmunity)特异性细胞免疫(specificcellularimmunity)四、免疫的类型免疫防护(immunedefence)：防御病原微生物侵害。异常：易受感染、过敏反应或免疫缺陷病免疫稳定(immunehomeostasis)：消除损伤或衰老的细胞及废物，并通过调控机制维持机体的生理平衡。失调：自身免疫病免疫监视(immunesurveillance)：清除体内因各种原因发生突变的细胞。低下：发生肿瘤五、免疫功能六、免疫学界的诺贝尔奖获得者年代学者姓名国家获奖成就1901E.A.Behring德国发现抗毒素，开创免疫血清疗法1905R.Koch德国发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素1908P.Ehrlich德国提出体液免疫理论和抗体生成的侧链学说E.Metchnikoff俄国发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫理论1913C.Richet法国发现过敏现象1919J.Bordet比利时发现补体，建立补体结合试验1930K.Landsteiner美国发现人红细胞血型1951M.Theler南非发明黄热病疫苗1957D.Bovet意大利抗组胺药治疗超敏反应BehringMetchnikoffEhrlich年代学者姓名国家获奖成就1960F.M.Burnet澳大利亚提出抗体生成的克隆选择学说P.B.Medawar英国发现获得性移植免疫耐受性1972G.M.Edelman美国阐明抗体的本质R.R.Porter英国阐明抗体的化学结构1977R.S.Yalow美国创立放射免疫测定法1980J.Dausset法国发现人白细胞抗原G.D.Snell美国发现小鼠H-2系统B.Benacerraf美国发现免疫应答的遗传控制1984N.Jerne丹麦提出天然抗体选择学说和免疫网络学说G.Kohler德国建立杂交瘤技术制备单克隆抗体C.Milstein阿根廷单克隆抗体技术及免疫球蛋白基因表达的遗传控制1987Tonegawa日本阐明抗体多样性的遗传基础1990J.Murray美国首创人类肾移植术E.Thomas美国首创人类骨髓移植术1996P.Doherty澳大利亚提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式R.Zinkernagel瑞士同上Beurnet抗原Antigen抗原(antigen,Ag)是能刺激机体免疫系统产生免疫应答的物质，能使免疫活性细胞产生抗体或致敏淋巴细胞，并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合。免疫原性(immunogenicity)抗原性(antigenicity)一、抗原的概念全抗原(completeantigen)具有免疫原性和抗原性。半抗原(hapten)只有抗原性，而无免疫原性，若与大分子蛋白质结合，可获得免疫原性，成为全抗原。(一)异物性(二)理化性(三)特异性决定抗原特异性的特殊化学基团称为抗原决定基(antigenicdeterminant)。二、决定免疫原性的因素抗原决定基又称为表位(epitope)。抗原通过表位与免疫活性细胞表面的抗原受体结合而激发免疫应答，又可通过表位与相应的抗体或致敏淋巴细胞特异结合，产生免疫效应。表位的性质、数目和空间构型影响抗原的特异性。三、表位的概念抗原结合价(antigenicvalence)：抗原分子表面能与抗体结合的表位总数。免疫优势表位：单独可刺激B细胞产生大量抗体，与抗体的结合力大于其它表位。免疫优势基团：表位的所有残基中某些作用比其他残基更大的残基。表面表位(功能性表位)：存在于抗原的表面，易被淋巴细胞识别，具有易接近性，可诱发免疫应答。隐蔽表位：存在于抗原分子的内部，不易被淋巴细胞识别，无直接诱发免疫应答的功能。蛋白质常常发生共价修饰，如磷酸化或特异性的蛋白水解反应，经共价修饰的蛋白质时常会产生一些新表位(neoantigenicepitope)。序列表位(sequentialepitope)线性表位(linearepitope)由序列上相连的氨基酸(或多糖)组成的表位。构象表位(conformationalepitope)由序列上不相连，但在空间结构上相互接近的氨基酸(或多糖)构成的表位。构象表位新表位线性表位隐蔽表位变性变性酶解或修饰新表位形成CNCNCNCNCNCNCNCN覆盖型表位(overlappingepitope)：该表位与抗体结合后影响其它表位结合抗体。非覆盖型表位(non-overlappingepitope)：表位之间相对分离，各自结合对应的抗体，互不影响。B细胞表位：B细胞或抗体能直接识别未经加工处理的抗原，识别的表位一般是暴露于抗原分子表面的构象表位，但也可识别表面序列表位。T细胞表位：T细胞只识别经过APC加工提呈的序列表位。抗原的构象天然构象变性表位位置抗原分子表面抗原分子内部表位类型构象表位线性表位线性表位T细胞与B细胞所识别的抗原B细胞T细胞识别抗原的可溶性抗原和细胞表面抗原主要种类细胞表面抗原要否MHC辅助不需要需要表位大小约5～15个氨基酸9～12个氨基酸超抗原(superantigen,SAg)是指只需极低浓度即可激活大量淋巴细胞克隆,产生强烈的应答效应的某些抗原。(一)超抗原与普通抗原的区别1.不需APC加工递呈2.无MHC限制性3.无特异性四、超抗原ababab内源性超抗原T细胞APCMHCII类分子TCR外源性超抗原抗原肽超抗原与普通抗原的比较普通抗原超抗原APC加工＋－T细胞反应频率1/106~1/1041/20~1/5MHCⅡ类分肽结合槽非多态区子结合部位(a-螺旋)外侧MHC限制性＋－TCR结合部位Va,Vb,Ja,Jb,DbVb(二)超抗原的类型1.外源性超抗原(细菌性)多为革兰阳性菌产生的外毒素金黄色葡萄球菌肠毒素(SE)A~E金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)A组溶血性链球菌M蛋白致热外毒素(SPE)A~C毒性休克综合征毒素1(TSST1)表皮剥脱毒素(EXT)A与B2.内源性超抗原(病毒性)主要是逆转录病毒，病毒感染细胞后将病毒DNA整合到宿主DNA中产生超抗原。小鼠乳腺肿瘤病毒狂犬病毒EB病毒巨细胞病毒人类免疫缺陷病毒(HIV)T细胞超抗原又分为TCRab型超抗原：内源性超抗原和外源性超抗原TCR型超抗原：热休克蛋白、分枝杆菌、某些肿瘤细胞株的表面分子B细胞超抗原：SPA、HIV-gp120、人类肠相关唾液蛋白（pFv)(三)超抗原的生物学意义1.免疫激活作用中毒性休克综合征和多器官功能衰竭自身免疫病(自身反应性T细胞活化)抗肿瘤(CTL大量激活)2.免疫抑制作用：T细胞过度激活而耗竭3.诱导免疫耐受通过对抗原、表位的本质和特性以及作用原理的深入研究，可以为新型疫苗的研发提供重要的依据，为疾病的防治提供安全有效的措施。Pasteur减毒疫苗Jenner牛痘五、抗原与疫苗(一)基因工程疫苗选择某一特定蛋白抗原或含抗原表位的肽段，应用重组DNA技术，构建合适的表达载体，利用细菌、酵母、哺乳动物细胞产生大量该抗原，经纯化后作为疫苗。(二)表位靶向的合成疫苗将T细胞和B细胞线性表位连在一起合成疫苗，或将合成的表位与免疫载体相连形成疫苗。(三)核酸疫苗DNA疫苗和RNA疫苗将编码抗原蛋白的目的基因插入带有真核启动子的不复制的质粒载体，以构建好的重组质粒DNA作为核酸疫苗直接注入机体，通过宿主细胞的转译系统表达目的抗原，诱导机体发生免疫应答。核酸疫苗的优点：1.免疫原性良好：无需佐剂，能同时诱导细胞免疫和体液免疫。2.持久免疫：不断表达产生抗原蛋白(长达19个月)，使机体获得持久的免疫力，能产生免疫记忆。3.可精细设计、制备简便：可对基因进行修饰，或携带多个基因，制备方法简便，能大量生产，成本较低。(四)病毒载体介导的分子抗原疫苗1.重组痘苗病毒载体2.腺病毒载体3.单纯疱疹病毒载体(五)以McAb为基础的疫苗1.抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体抗抗独特型抗体(Ab2)(Ab3)抗原抗体(Ab1)抗独特型抗体疫苗示意图2.抗原化抗体将特定抗原分子表位的编码基因序列插入抗体重链可变区的CDR3部位，表达出具有该抗原表位的氨基酸组成和构象以及免疫原性的重组抗体。(六)转基因植物口服疫苗•生产成本低，可以快速规模化生产。•常温储存和运输，无需冷藏。•可以直接口服免疫，无需专门的接种工具和专业接种人员。•避免注射之痛以及通过注射传播的疾病。