第二十六章抗高血压药使用

第二十六章抗高血压药概述1.高血压病：成人DBP＞90mmHg,SBP＞140mmHg2.分类:原发性高血压/继发性高血压3.高血压病的形成机制⑴遗传学说⑵交感神经系统过度兴奋⑶RAAS系统⑷钠与高血压4.高血压的治疗（1）非药物治疗①合理膳食：限钠、限酒、多食蔬菜、水果，少食脂肪②减轻体重③运动（2）药物治疗①利尿降压药；②ACEI及AT1受体阻断药③钙拮抗剂④β受体阻断药⑤交感神经抑制药(包括中枢性抗高血压药，神经节阻断药,抗NA能神经末梢药,肾上腺素受体阻断药等)⑥扩血管药(包括直接扩血管药,钾通道开放药)第一节常用抗高血压药一.利尿降压药常用噻嗪类具有降压作用可靠，耐受性良好的特点。[药理作用]1.利尿2.降压：初期：利尿排钠使血容量下降；长期：使体内轻度缺Na+,Na+-Ca2+交换,血管壁细胞内Ca2+含量,血管平滑肌舒张,且对缩血管物质的反应性。[临床应用]基础降压药一线药物单用治疗轻度高血压，常与其它降压药合用以治疗中、重度高血压。[不良反应]电解质、脂质代谢紊乱，如低Na+、K+，高脂，降低糖耐量二．ACEI及AT1阻断药㈠ACEI是当前评价最高的降压药，也用于慢性心功能不全。国内常用卡托普利（开博通）、依那普利等[药理作用]1.扩张血管，降低血压2.逆转肥厚的心室，抑制血管平滑肌细胞肥大增生[作用机制]1.抑制ACE，抑制循环中RAAS及局部组织中RAAS2.减少缓激肽（BK）的降解从而激发NO释放和前列腺素合成。[降压特点]1.适用于各型高血压，降压而不伴反射性心率加快2.长期应用不引起电解质、脂代谢障碍3.可逆转血管壁增生和心肌肥厚4.能改善生活质量，降低病死率。[临床应用]单用或合用其它降压药，治疗轻、中、重高血压及肾性高血压。[不良反应]较少，最常见：刺激性干咳，发生率10%-20%；最严重：血管神经性水肿。孕妇、肾动脉狭窄、高血钾患者禁用。㈡AT1阻断药洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦[药理作用]选择性阻断AT1-R，抑制AngII的效应，还能逆转肥大的心室细胞。与ACEI相比：1.作用选择性更强，不影响BK的降解，无干咳反应。2.对AngII的拮抗作用更完全，可阻断非ACE途径产生的AngII的效应。三．β受体阻断药安全、价廉、有效[药理作用]降压作用可靠、持久、缓和，伴心率减慢,降低心肌耗氧量。[降压机制]与β受体阻断作用密切相关。1．减少心输出量：阻断心脏β-R2．抑制肾素分泌：阻断肾脏β-R。3．降低外周交感神经活性：阻断NA能神经突触前膜的β2-R，抑制其正反馈作用，减少去甲肾上腺素分泌4．降压作用：阻断中枢β-R，抑制交感中枢活性。1．增加PGI2的合成及改变压力感受器的敏感性。[临床应用]轻、中度高血压，伴高肾素性、心绞痛、脑血管病、快速性心律失常者尤佳。四．钙拮抗药（CCB）二氢吡啶类[药理作用]阻滞Ca2+通道，能松弛血管平滑肌降低心肌收缩力使血压下降。特点：降压而不影响重要器官血液流量，不影响脂质和糖代谢为其突出优点。[临床应用]单用或与利尿药，β受体阻断药合用治疗轻、中、重高血压。五．α1-R阻滞剂1．哌唑嗪[药理作用]降压，中等，主要舒张小动脉及小静脉，降低外周阻力而降压。优点：不影响肾血流量，无α2-R阻断作用，不引起反射性心率加快。[临床应用]中度高血压及并发肾功能不良者。[不良反应]首剂效应减半，睡前服2．特拉唑嗪：可用于前列腺肥大的治疗3.乌拉地尔：新型选择性α1-R阻断药以上五类为一线抗高血压药物。第二节其他抗高血压药一．交感神经抑制药㈠中枢性抗高血压药1．可乐定[作用]1.降压：中等偏强2.抑制胃肠道分泌和运动[降压机制]复杂1.选择性激活延髓腹外侧核吻嘴端的I1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而降压，而其α2-R兴奋作用与其镇静作用有关2.其降压机制涉及内源性阿片肽释放，且可乐定有镇痛作用。3．激动外周交感神经突触前膜的α2-R及其相邻的咪唑啉受体，负反馈性减少NA的释放。[临床应用]1．用于中度高血压。特别适用于高血压伴与有胃溃疡的病人。2．也可用于吗啡类麻醉药品戒毒药[不良反应]较多，如口干、嗜睡、鼻塞、阳痿、反跳等，已少应用。2.甲基多巴[作用特点]（1）降压作用中等偏强（2）降压同时不减少肾血流量和肾小球滤过率，特适用于伴肾功能不良的高血压患者。3.莫索尼定（第二代）特点：选择性强，对α2-R作用弱，口干、嗜睡等不良反应少。㈡神经节阻断药美加明，米噻吩作用过于广泛，副作用多，已少用。㈢抗NA神经末梢药现已少用1.利血平[降压机理]与囊胞膜结合后（1）抑制NA重摄取（2）抑制NA合成（3）囊胞膜结构被破坏致使NA外漏[降压特点]作用缓慢、温和、持久。[临床应用]轻度高血用压2.胍乙啶[降压机理]抑制膨体膜减少去甲释放[降压特点]降压作用快，作用强[临床应用]用于重度高血压㈣.肾上腺素受体阻断药1.α1-R阻断药哌唑嗪2.α、β受体阻断剂拉贝洛尔降压作用温和，用药后不引起心率加快。用于各型高血压，也可静脉注射用于高血压危象。不良反应小。二．血管扩张药㈠直接舒张血管药[药理作用]直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，一般作用较强，主要用于中、重度高血压。[缺点]（1）久用可使肾素活性增高。（2）因降压而反射性引起交感兴奋可使心率加快，心收缩力加强，增强心肌耗氧量。常与利尿药，β阻断药合用以消除以上不良反应。1.肼屈嗪口服吸收良好，扩张小动脉。很少单用，可引起心悸、水钠潴留、全身性红斑性狼疮样综合征。2.硝普钠静脉给药,作用快而短暂。[作用]通过释放NO舒张小动脉和小静脉，降压迅速。[用途]高血压危象，难治性心衰。本品性质不稳定，避光，用前新鲜配制。㈡钾通道开放剂[作用机制]使细胞内Ca2+，血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压下降。1.促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，K+外流，细胞膜超级化，使电压依赖的Ca2+通道难以激活，Ca2+内流2.促进Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+外流3.使细胞内Ca2+库中的Ca2+释放减少药物：1.吡那地尔2.米诺地尔强，用于重度高血压。有多毛症不良反应，但可治疗脱发。3.二氮嗪强效速效，主要以静脉给药用于高血压危象和高血压脑病。㈢其他扩血管药吲达帕胺酮色林第三节抗高血压药物应用原则一．根据高血压程度选药：轻度：非药物治疗（体育活动、控制体重、低盐低脂饮食），无效时，首选利尿药中度：轻度基础上加用或单用其他药物，如β-R阻断剂，钙拮抗剂，ACEI等重度：上述基础上，改用或加用胍乙啶，米诺地尔等。高血压危象、脑病：iv给药，如硝普钠二.根据合并症选药合并窦性心动过速者：宜用β-R阻断药合并消化性溃疡者：宜用可乐定，禁用利血平伴有抑郁者：不用利血平或甲基多巴合并心衰者：宜用氢氯噻嗪，硝苯地平，ACEI等。合并肾功能不良者：宜用ACEI，硝苯地平，甲基多巴，哌唑嗪合并支气管哮喘者：不用β-R阻断药合并痛风、糖尿病者：不用噻嗪类利尿药。三.采用个体化治疗方案：第二十七章利尿药与脱水药一.高效利尿药呋塞米（furosemide,速尿），利尿酸，布美他尼[作用部位]髓袢升支粗段髓质部和皮质部。[作用机制]特异性的与Cl－竞争K+-Na+-2Cl－共同转运系统的Cl－结合位点，抑制NaCl的重吸收。[药理作用]1.利尿尿量增加，Cl－、K+、Na+、Mg、Ca2+排泄增加。2.扩张肾血管，增加肾血流量。3.扩张小动脉，可能与促进前列腺素合成有关。[体内过程]经近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排泄。[临床应用]1.严重水肿，经其他治疗无效时，可选用高效利尿药。2.急性肺水肿和脑水肿⑴利尿→血容量减少→回心血量减少→心脏前负荷降低。⑵扩张小动脉→心脏后负荷降低。⑶扩张肺血管→肺渗出减少→肺淤血减轻。[不良反应]1.水、电解质紊乱常为过度利尿引起。2.耳毒性可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关，呈剂量依赖性。利尿酸最甚，故少用。3.高尿酸血症与尿酸竞争有机酸分泌机制，使尿酸排泄减少。二.中效利尿药：氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide），氯噻嗪[作用部位]髓袢升支粗段皮质部及远曲小管近端。[作用机制]同速尿。[药理作用]1.利尿尿量增加，Cl－、K+、Na+排泄增加，但Ca2+排泄减少，因可提高远曲小管对Ca2+的重吸收，故可治疗特发性高尿钙症伴尿结石。2.抗尿崩症⑴抑制PDE→细胞内cAMP增加→远曲小管对水的通透性增加。⑵排出增加→血浆晶体渗透压降低→口渴感减轻→饮水减少→尿量减少故氢氯噻嗪的抗尿崩症作用是在用药两天排除大量NaCl后开始出现的。3.抗高血压详见26章[体内过程]同速尿[临床应用]1.水肿为轻度心性水肿的首选药。2.高血压3.尿崩症、特发性高尿钙症伴尿结石等。[不良反应]1.水、电解质紊乱2.潴留现象高钙血症、高尿酸血症等，痛风者慎用。3.高血糖及高血脂。三.低效利尿药：螺内酯(spironolactone)，氨苯蝶啶[作用部位]远曲小管及集合管。[作用机制]螺内酯：竞争性醛固酮拮抗剂，竞争醛固酮受体，抑制Na+-K+交换，保K+排Na+利尿。氨苯蝶啶：直接抑制Na+-K+交换。[临床应用]1.与高、中效利尿药合用，防止低血钾。2.肝性、肾性水肿常伴有继发性醛固酮增多。四.脱水药甘露醇（mannitol）、山梨醇、葡萄糖（50%）、尿素[特点]：①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织②易经肾小球滤过③不易被肾小管再吸收④在体内不被代谢[药理作用]：1.脱水2.利尿[临床应用]：1.脑水肿—首选甘露醇。2.青光眼3.预防急性肾衰[不良反应]：血容迅速增加，慢性心功不全者慎用。第二十八章作用于血液及造血器官的药物第一节抗凝血药抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的治疗。一.肝素（heparin）[结构特点]带大量阴电荷，呈强酸性.[作用]1.抗凝机制：加强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的抗凝活性，加速Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的灭活。特点：①口服无效，静脉、皮下给药②体内、体外均有效③作用迅速强大④分子长短影响抗凝活性2.其他降脂、抗炎等[临床应用]1.血栓栓塞性疾病2.DIC早期3.体外抗凝[不良反应]1.自发性出血鱼精蛋白解救2.一过性血小板减少3.其他如骨质疏松、过敏、早产等二.低分子肝素（LMWHs）特点：①抗Ⅹa＞Ⅱa，出血发生率＜肝素②与血浆蛋白亲和力低③t1/2长，给药次数少④较少与PF结合⑤促进t-PA释放，抗栓作用强⑥较少引起骨质疏松三.水蛭素(hirudin)强效、特异的凝血酶抑制剂四.香豆素类（口服抗凝药）华发林（warfarin）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素等[药理作用]机制：拮抗VitK，影响Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa的合成特点：①口服有效②体内有效、体外无效③起效慢，作用时间长④血浆蛋白结合率高[应用]同肝素[不良反应]：出血，VitK解救[药物间相互作用]第二节抗血小板药一.阿司匹林（Aspirin）环氧酶抑制剂小剂量．．．时抑制血小板中的环氧酶，使TXA2合成减少，但不抑制血管内皮中的环氧酶，故不影响PGI2的合成，因此产生抗血小板、扩血管的作用。但大剂量时亦可抑制PGI2的合成，故增大剂量，抗血小板作用减弱，不良反应增加。二.噻氯匹啶(ticlopidine)抑制各种原因引起的血小板聚集，强效、广谱。机制：干扰血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合三.双密达莫(dipyridamole)1.抑制PDE2.抑制腺苷摄取四.前列环素(prostacyclin,PGI2)五.血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阿昔单抗(abciximab)第三节纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药（fibrinolyticdrugs）能使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药（thromblyticdrugs），用于治疗急性血栓栓塞性疾病，如急性心梗、脑梗的溶栓治疗。链激酶（streptokinase,SK）[机制]：与纤溶酶原结合形成SK-纤溶酶原