第二章外周神经系统药理

1第二章外周神经系统药物概述生理学基础1．反射通过反射弧所实现的神经活动。反射弧：参与反射活动的神经结构，主要包括感受器、传入神经纤维、神经中枢、传出神经纤维和效应器五部分组成。突触（synapse）：神经元与神经元之间的衔接处或神经元与效应器细胞之间的接头。突触由突触前膜、突触间隙和突触后膜三部分组成。2．传出神经系统运动神经支配骨骼肌运动，神经介质为乙酰胆碱。非自主神经somaticmotorNS植物性神经交感神经节前纤维介质为acetylcholine反应较广泛节后纤维介质为noradrenaline反应局限副交感神经节前和节后神经纤维的介质均为乙酰胆碱。植物性神经分布于心脏、血管、腺体和其他内脏器官，需在神经节处交换神经元，然后再到达所支配的器官，即效应器（effector）。3．传出神经的突触传递信息由电脉冲转化为化学传递，化学传递的核心是神经递质。1921年经离体蛙心实验发现乙酰胆碱，1946年发现去甲肾上腺素。递质（transmitter）:当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物，称为递质。（1）胆碱能神经（cholinergicnerve）：神经兴奋时其未稍释放乙酰胆碱的神经。包括：全部交感神经和副交感神经的节前纤维，全部副交感神经的节后纤维，极少数交感神经的节后纤维（如支配汗腺的分泌神经与一部分骨骼肌的血管舒张神经）、运动神经。乙酰辅酶A+胆碱胆碱乙酰化酶乙酰胆碱胆碱酯酶乙酸+胆碱乙酰胆碱酯酶也称为真性胆碱酯酶或特异性胆碱酯酶，主要存在于神经组织、红细胞及肌组织；假性胆碱酯酶或非特异性胆碱酯酶存在于血浆、肝及神经组织的神经胶质细胞中。（2）去甲肾上腺素能神经（noradreneigicnerve）:神经兴奋时释放去甲肾上腺素（NA）为神经递质，绝大多数交感神经的节后Autonomic/vegetativeNS2纤维为去甲肾上腺素能神经。儿茶酚胺通过酶系统灭活：单胺氧化酶（MAO）、儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT，次要途径）、细胞外液的去甲肾上腺素和肾上腺素能摄取或吸收（主要途径）。去甲肾上腺素的合成途径：酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴多巴脱羧酶多巴胺多巴胺-β-羟化酶去甲肾上腺素，与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合，贮存于囊泡内，并可避免被胞质中的MAO所破坏。此步为限速步骤，因为其活性较低，反应速度慢，底物要求专一，且受多巴胺或游离去甲肾上腺素的反馈抑制。NA主要靠前膜摄取，未进入囊泡的NA被MAO破坏。4．效应器受体受体与递质或药物结合后产生生理或药理效应。受体的命名常根据与之选择性结合的递质或药物而定。（1）胆碱受体(cholinoceptor)：能选择性地与乙酰胆碱结合的受体。M胆碱受体对以毒蕈碱(muscarine)为代表的胆碱药特别敏感的受体，又称为毒蕈碱型胆碱受体。副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体。N胆碱受体对烟碱（nicotine）特别敏感的受体，称为烟碱型胆碱受体。神经节细胞膜及骨骼肌细胞膜的受体属于此类。神经节上的N型受体能被六烃季胺选择性阻断，称为N1胆碱受体；骨骼肌细胞上的N型受体能被筒箭毒所阻断，称为N2型胆碱受体。M胆碱受体位于节后胆碱能神经所支配的效应器细胞如心肌、平滑肌、腺体等，能选择性地被阿托品类药物阻断，也能被哌吡卓酮所阻断（胃酸分泌明显增加）。（2）肾上腺素受体（Adrenoceptor）:能选择性地与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体。分布于大部分交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上。根据受体对各种激动剂的敏感性不同可分为：α受体分布于皮肤、黏膜血管、汗腺，突触前膜为α2，后膜为α1，后发现血管平滑肌突触后膜上也有不受α1受体阻断药哌唑嗪阻断的α2受体，可见根据突触前后膜的解剖位置进行α受体的分类是不妥的。β受体异丙肾上腺素为β受体的激动剂，二氯异丙去甲肾上腺素为β受体的阻断剂的代表。β1受体分布于心，β2受体分布于支气管平滑肌、血管平滑肌、胃肠道、肝脏和脂肪组织。35．传出神经药物的作用机理（1）直接与受体结合NA主要与α受体结合，异丙肾上腺素主要与β受体结合，肾上腺素则与α、β受体均易结合产生与递质相似的作用。许多传出神经系统药物通过与受体结合而发挥作用。（2）影响递质与受体的相互作用，如竞争抑制、完全拮抗等。（3）影响递质的释放、生物合成和贮存如利血平抑制去甲肾上腺素能神经末稍囊泡对去甲肾上腺素的摄取使囊泡内的去甲肾上腺素逐渐减少，以至衰竭从而表现为拮抗NA神经能的作用；NA的前体物质酪氨酸可能在体内影响儿茶酚胺的合成。（4）影响神经介质的摄取和灭活如抗胆碱酯酶药妨碍乙酰胆碱的水解。6．作用于受体的传出神经系统药物分类：结合后能激动受体的药物称为激动药（agonist）；结合后不激动受体或较少激动受体，相反却妨碍递质与受体结合的药物，称为阻断药（blokingagent，blocker）。激动是对受体而言，受体被激动，可产生兴奋效应，也可产生抑制效应。如激动平滑肌M受体可使胃肠平滑肌收缩，而激动心脏的M胆碱受体则抑制心脏使心率减慢、收缩减弱。激动药拟胆碱药产生与乙酰胆碱作用相似的药物称为拟胆碱药；拟肾上腺素药产生与去甲肾上腺素作用相似的药物称为拟肾上腺素药；阻断药抗胆碱药产生与乙酰胆碱作用相反的药物称为抗胆碱药；抗肾上腺素药产生与去甲肾上腺素作用相反的药物称为抗肾上腺素药。（1）胆碱受体激动药M碱激受体激动药（拟胆碱药）氨甲酰胆碱、毛果芸香碱、乙酰胆碱、醋甲酰胆碱、贝胆碱、卡巴胆碱等。N受体激动药烟碱（药理工具药）（2）胆碱受体阻断药M胆碱受体阻断药阿托品普鲁本辛N1胆碱受体阻断药（神经节阻断药）美加明六甲双胺N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）琥珀胆碱、筒箭毒碱（3）肾上腺素受体激动药（拟肾上腺素药）α肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素、去氧肾上腺素β肾上腺素受体激动药异丙肾上腺素、克仑特罗α、β肾上腺素受体激动药肾上腺素、多巴胺（4）肾上腺素受体阻断药α肾上腺素受体阻断药酚妥拉明β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔4第一节胆碱受体激动药chloinomimeticdrug胆碱受体激动药：能够兴奋胆碱能神经所支配的效应细胞，从而产生乙酰胆碱样作用的药物。可分为生物碱类和胆碱酯类。M胆碱受体属G-蛋白偶联受体，主要分布于副交感神经节后纤维所支配的效应器，因此M-胆碱受体激动药旧时也称为拟副交感药或拟胆碱药。一、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）的作用乙酰胆碱为胆碱和乙酸形成的不稳定的酯，脂溶性低，不易通过血脑屏障。1．对血管的作用极小剂量可使血管扩张（NO产生扩张作用；抑制去甲肾上腺素能神经释放NA）、血压下降（副交感神经节后纤维作用）；大剂量可兴奋交感神经节，肾上腺素神经末稍释放去甲肾上腺素，而使血管收缩。2．心脏同迷走神经兴奋的效应，心率减慢、心律不齐、心房跳动减弱（负性频率、负性传导、负性心力作用）；3．腺体兴奋所有胆碱能神经（副交感）支配的腺体如唾液腺、泪腺、汗腺及胰、胃肠黏膜、支气管的分泌细胞，分泌增加；4．平滑肌除血管平滑肌外，肌肉张力均增加；导致支气管、子宫、输尿管、胃、小肠、结肠、瞳孔括约肌收缩（瞳孔缩小）和睫状肌收缩（调节近视）；可出现恶心、呕吐、嗳气、腹痛和排便等症状。5．神经节和神经肌肉接头相当于烟碱的作用，称为烟碱样作用。剂量稍大时兴奋神经节，过大剂量Ach可使神经节从兴奋转为抑制。虽然CNS有MR、NR分布，但Ach不易透过血脑屏障，故静注Ach时不会产生明显的中枢作用。前四种作用可被阿托品所阻断，并为抗胆碱酯酶药所增强。乙酰胆碱在体内易被乙酰胆碱酯酶、血浆丁酰胆碱酯酶灭活，因而作用时间短，且作用广泛，选择性差，因而不宜用作治疗用药，仅作为药理学研究的工具药（需大剂量静注），并无实用价值。二、直接作用于胆碱受体的药物——胆碱受体激动剂M胆碱受体激动药选择性不高，只是作用侧重于M胆碱受体而已。（一）氨甲酰胆碱、卡巴胆碱、卡巴可、氧卡巴胆碱（carbamylcholine,carbachol）具有乙酰胆碱的全部作用51．机理：（1）直接与M、N受体结合，活化受体，引起类似乙酰胆碱的作用；（2）引起胆碱能神经末梢乙酰胆碱释放，乙酰胆碱再与受体结合而发挥间接作用；2．作用特点：（1）作用强而持久；因为胆碱酯酶对氨甲酰胆碱灭活较慢；同时也耐丁酰胆碱酯酶。（2）作用部位主要为胃肠、膀胱、子宫等平滑肌器官，对心血管系统作用弱；3．应用：（1）便秘，肠鼓气、肠弛缓等；（2）马属动物和牛的胃收缩缓慢、猪催产。4．注意事项：（1）严格控制剂量（作用强选择性小）和注意观察；（2）消化道疾病用药前先给予盐类泻药以软化粪便和大量饮水；（3）阿托品对其解毒效果较差（和Ａch比较）。（4）多采用皮下注射给药。临床上常用氯化氨甲酰胆碱。（二）乙酰甲胆碱/醋甲胆碱（methacholine）只能被乙酰胆碱酯酶水解且比Ach慢。主要作用于M受体，对胃肠道、膀胱平滑肌选择性强，对心血管作用弱，用于促进平滑肌运动及张力，对骨骼肌及神经节（烟碱样作用）没有明显作用。三、拟胆碱生物碱从植物中提取的生物活性物质，主要与M受体发生作用。（一）毛果芸香碱/匹鲁卡品（Pilocarpin）叔胺类化合物，对眼及腺体作用最明显。1．作用：选择性地兴奋M胆碱受体，发挥M样作用，主要作用于平滑肌和腺体，对心血管系统无明显影响。可使唾液腺、汗腺、胃肠道腺体分泌增加；对胃肠平滑肌作用强，使胃肠蠕动增加，膀胱收缩，眼虹膜括约肌兴奋收缩，瞳孔缩小，眼内压降低，对其他平滑肌作用弱。作用缓和、毒性小。2．应用：（1）胃肠功能低下特别是马、牛、羊前胃病，作用缓和（2）缩瞳治疗青光眼。瞳孔括约肌上的M-AchR兴奋，缩瞳；瞳孔开大肌上的NA-R兴奋，则产生扩瞳。3．副作用：支气管分泌增加，支气管收缩，而引起呼吸困难。中毒时可用阿托品解救。（二）毒蕈碱（Muscarine）季胺化合物研究上的工具药，作为模型药物将其他药物6与其对比。野生蕈中毒的症状为流涎、流泪、恶心、呕吐、疼痛、腹泻、支气管痉挛等，其治疗以支持疗法和阿托品为主。（三）槟榔碱（Arecloine）叔胺类化合物驱绦虫药（干扰虫体胆碱活性）。四、抗胆碱酯酶药(Anticholinesterase,anti-ChE)本身并不与受体结合，而是抑制胆碱酯酶的活性，使神经末稍释放的乙酰胆碱免遭破坏，从而在体内蓄积。（一）可逆性/易逆性抗胆碱酯酶药trueanti-ChE能与胆碱酯酶结合使其失去活性，但也能解离（但解离的速度慢于结合的速度），从而恢复其活性。1．新斯的明neostigmine不易在胃肠道吸收，且不规则，不易透过血脑屏障显中枢作用；除能抑制胆碱酯酶活性外，对效应细胞还有直接作用（切除运动神经后，新斯的明仍有直接兴奋作用）。（1）作用：对骨骼肌的作用最强；对胃肠、子宫、膀胱平滑肌作用较强，对腺体、支气管、心血管系统及虹膜作用弱；中枢作用不明显。对神经肌肉接头作用抑制胆碱酯酶；兴奋运动终板上的N2受体。（2）应用：牛、羊前胃弛缓、便秘；术后腹气胀及尿潴溜；重症肌无力——神经肌肉接头处受体数量减少，而引起的传导功能障碍，表现为肌肉疲劳、衰竭、任何肌肉可受影响，但以头颈部肌肉为主。子宫内膜炎所致的胎衣不下；肌松药（筒箭毒碱）中毒后的解救。（3）使用注意：对腹膜炎、肠道机械性阻塞的患畜禁用；癫痫、哮喘患畜慎用；本品中毒时首先停药，然后注射阿托品或静脉注射硫酸镁，硫酸镁对骨骼肌有直接抑制作用。72．毒扁豆碱/依色林physostigmine/eserine增强胃肠平滑肌作用最强，对虹膜、支气管、输尿管和胆管平滑肌也有强烈作用。为叔胺类化合物，在体内经肠道和其他黏膜吸收，作用选择性差；且易透过血脑屏障，易引起全身乙酰胆碱蓄积，毒性较大，临床上主要用作缩瞳药，治疗青光眼。0.1-1%溶液与阿托品交互滴眼3．吡（啶）斯的明作用同新斯的明，但较弱；应用与注意事项同新斯的明。4.加兰他敏、二氢加兰他敏、地美溴胺、溴地斯的明、依斯的明、依舍立定、依克林等（二）持久性/不可逆性抗胆碱酯酶药pseudocholinesterase能与胆碱酯