第二节苯乙胺类药物的分析一基本结构与典型

第二节苯乙胺类药物的分析一、基本结构与典型药物R1CHCHNHR2OHR3苯乙胺类药物的基本结构*HOHOCOHHCH2NHCH3肾上腺素常见的苯乙胺类药物HOHOCOHHCH2NH2重酒石酸去甲肾上腺素CCCOOHCOOHOHHHHOHOCHOHCH2NHCH3HCl盐酸去氧肾上腺素HOCHOHCH2NHCH(CH3)2HClHO盐酸异丙肾上腺素ClH2NClCHOHCH2NHC(CH3)3HCl盐酸克仑特罗H2SO42HOCH2OHCHOHCH2NHC(CH3)3硫酸沙丁胺醇（二）主要化学性质1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.酚羟基，或两个，易氧化变色，与重金属络合成色（三氯化铁反应）3.具手性碳原子，具旋光性4.溶解性游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水5.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。二、鉴别试验（一）三氯化铁反应在碱性溶液中与三价Fe成紫或紫红。（二）与甲醛—硫酸反应(氧化?)成醌式有色物（P156）（三）氧化反应有酚羟基，易被碘，过氧化氢，铁氰化钾等氧化剂氧化成不同颜色。（四）.UV与IR（五）.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应），脂肪族伯胺的专属反应。红紫色丙酮亚硝基铁氰化钠重酒石酸间羟胺NaHCO3HOCHOHCHCH3NH2CH(OH)COOHCH(OH)COOH（六）双缩脲反应盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。中国药典2000盐酸麻黄碱的鉴别：方法：本品1%水溶液，1ml，加硫酸铜试液2滴，20%氢氧化钠1ml，加乙醚，乙醚显紫红，水变兰色。三、特殊杂质检查杂质来源原料为酮体。残存。医学中的酮体的概念是脂肪酸代谢的重要中间产物，包括：乙酰乙酸，β-羟基丁酸和丙酮三种。这些药物是酮体还原而成的,还原不完全,易引入酮体杂质.（一）酮体的检查检查方法比较法（含量测定法）检查原理利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。（二）有关物质检查盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物中的有关杂质进行检查。检查方法：TLC中高低浓度对比法。配制两种浓度，稀的作对照，杂质斑点不得更深。两液相差100-200倍。（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查检查方法：纸色谱分离洗脱法。显色后确定位置。与对照一起剪下洗脱。照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度0.48,以控制有关双胍的量。四、含量测定（一）非水溶液滴定法原料药脂烃胺基侧链，显弱碱性,属于酸碱滴定。所列14种药物中有11中采用此法。1重酒石酸去甲肾上腺素的测定0.2g加冰醋酸10ml，微温溶解，加结晶紫指示剂一滴，高氯酸滴定至溶液显蓝绿。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。93mg。2盐酸克仑特罗的测定0.25g加冰醋酸20ml，微温溶解，加醋酸汞试液5ml，照电位滴定法，高氯酸滴定。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。37mg。有机碱的盐酸盐不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氢卤酸的干扰。游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。3硫酸沙丁胺醇的测定0.4g加冰醋酸10ml，微温溶解，加醋酸酐15ml，和结晶紫指示剂一滴。用高氯酸滴定。至溶液显蓝绿。空白实验校正。游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。（二）溴量法盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺反应摩尔比为1∶6HOCHCH2NHCH3OHBr2+3BrBrHOBrCHCH2NHCH3OH+3HBr在酸性条件。用碘量法滴定剩余的溴。根据消耗硫代硫酸钠的量来计算。测定方法：取本品0.1g，至碘量瓶。加水20ml，精密加溴液50ml，密塞，放置，振摇。加碘化钾10ml。硫代硫酸钠。滴定使淀粉蓝色消失。1ml溴滴定液（0。1mol/l）相当于3。395mg。（三）比色法酚羟基与亚铁离子络合显色，测定盐酸异丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射液的含量。比色法测定实例，盐酸克仑特罗栓具芳伯氨基，可发生重氮化—偶合反应AnmN测定盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗栓乙二胺萘基）（、盐酸氯仿500max1HNaNO2对照法定量偶合剂N-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。（四）提取酸碱滴定法硫酸苯丙胺及其制剂盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂依据性质终点（过量）乙醚层（苯丙胺）苯丙胺硫酸苯丙胺滴定甲基红、低温蒸去乙醚定量过量的乙醚提取、NaOH42NaClNaOHSOH42SOH碱化有机溶剂提取（五）荧光分光光度法三羟基吲哚，，甲基肾上腺红肾上腺素一定条件下653I2Nλex410nm、λem520nm处测定荧光强度，对照法定量。（六）HPLC法重酒石酸去甲肾上腺素注射液离子对反相高效液相色谱法内标法定量调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠（七）衍生化GC法10片，研细，称取定量（相当于）芬氟拉明20mg，致10ml量瓶中，加水溶解至刻度，过滤，取1ml，加乙酸乙酯旋涡提取，取其0.5ml，加氟乙酸酐0.4ml，40度反应30min，60度吹干，正己烷1ml溶解残渣，美西律作内标，分离度大于4。复习题例1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）A.浓硫酸B.甲醛试液C.氨试液D.甲醛—硫酸试液E.茚三酮试液例2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体第三节芳氧丙醇胺类药物的分析以β-肾上腺素受体阻制剂氧烯络尔和卡替络尔为例，作简单介绍。一，药物结构与主要理化性质二，鉴别试验（一）化学鉴别反应盐酸卡替络尔取本品0.1g，加水5ml溶解，加硫氰酸络铵5滴。生成淡红色沉淀。氧烯络尔取本品0.1g，加乙醇2ml溶解，滴加高锰酸钾溶液1ml，振荡，高锰酸钾色褪，生成棕色沉淀。（二）UV盐酸卡替络尔（8ug/ml）215，252nm氧烯络尔（40ug/ml）275nm三盐酸卡替络尔中有关物质的检查用薄层高低浓度对比法进行。检查方法取本品0.2g，加甲醇10ml溶解，作为供试溶液，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，量取1ml，置10ml量瓶中，作为对照液。（二者差500倍）吸取两液，显斑点。供试品杂质斑点不得更深。限量为0.2%。四含量测定（一）盐酸卡替络尔原料药含量测定方法取本品0.5g，加冰醋酸30ml溶解，加热溶解，放冷。加醋酐70ml，照电位滴定法用高氯酸滴定。1ml高氯酸(0.1)相当于32.88mg。（二）盐酸卡替络尔滴眼液含量测定方法取本品适量，加水定量稀释16ug/ml含量，UV法，252nm，取对照液同法测定。（三）氧烯络尔极其异构体的体内药物分析HPLC本类药物有运动员禁用品种。体内药物分析应引起重视。参考内容第三节氨基醚衍生物类药物的分析CHOCH2CH2N(CH3)2HCl盐酸苯海拉明CHOCH2CH2N(CH3)2NNOCH3CH3ONNClH茶苯海明一、结构与性质1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.UV和IR3.茶苯海明含卤素二、鉴别试验1.与硫酸反应呈色2.制备三硝基苯酚衍生物测熔点2.水解反应3.与AgNO3反应形成沉淀4.UV和IR三、含量测定（一）非水溶液滴定法原料（二）银量法茶苯海明中8-氯茶碱的测定间接银量法测定氯茶碱、Cl8OHNH23（三）酸性染料比色法盐酸苯海拉明片剂及片剂溶出度测定（四）阴离子表面活性剂滴定法（双相滴定法）盐酸苯海拉明注射液1.原理滴定反应RX+M—Na→R—M+NaXK1（可溶于有机溶剂）终点指示M—Na+碱性染料→有色物K2（可溶于有机溶剂）2.测定对象有机碱性药物3.测定条件（1）酸性溶液（2）本法应用前提：药物与滴定剂的反应优于滴定剂与指示剂的反应。若滴定剂不能先与药物作用而先与指示剂作用，则滴定无法进行。即使药物与滴定剂先反应，若滴定剂不在反应完成的等当点稍后与指示剂反应，则纵使可以滴定，也会造成误差。K1＞K2，但也不能相差太大，相差2个数量级以下，即K＜100。（3）滴定剂阴离子表面活性剂（4）指示剂碱性染料二甲基黄或二甲基黄+亚甲兰（混合指示剂可提高灵敏度）标标标mVc样样标mVc标样标样VVmm（5）本法用对照法定量因此虽用标准溶液，但标准溶液浓度不用标定。既解决了滴定液的标定问题，又可消除产生的滴定误差。4.测定方法精密量取本品适量（约相当于盐酸苯海拉明20mg），置具塞锥形瓶中，加水20m1，加氯仿50ml与稀硫酸5m1。再加二甲基黄一溶剂蓝19混合指示液1m1，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积（m1）比值计算，即得。（五）HPLC法茶苯海明片离子抑制色谱法内标法定量例1.氨基醚衍生物类药物的鉴别反应是（ABCD）A.硫酸呈色反应B.水解反应C.与硝酸银反应D.吸收光谱法E.三氯化铁反应例2.盐酸苯海拉明的含量测定可用（CDE）A.电泳法B.X—射线衍射法C.非水溶液滴定法D.酸性染料比色法E.阴离子表面活性剂滴定法例3.阴离子表面活性剂滴定法的终点指示原理是（B）A.碱性药物和滴定剂反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色B.滴定剂和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色C.碱性药物和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色D.酸性药物和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色E.滴定剂和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色