第二节非甾体抗炎药

第二节非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）•炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。•本节所介绍的药物主要是用来治疗胶原组织疾病，如：风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮和强直性脊髓炎等疾病的非甾体药物。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建抗炎药物分类：•水杨酸类：长期和大量使用有胃肠道反应，对造血和凝血系统有严重的不良反应。•甾体类：主要是一些糖皮质激素（强的松、可的松等），具有良好的消炎作用，结构复杂，副作用严重。•非甾体抗炎药：1940年，结构简单，安全性好。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药的作用机制(P.349)•抑制花生四烯酸的代谢。•花生四烯酸（AA）是20个碳原子的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜的磷脂中，细胞内、外游离的AA都很少。当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，AA会被释放出来。•AA是生物合成一系列炎症因子，如：前列腺素（PGs）、血栓素（TXs）、白三烯（LTs）等的重要前体。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建具有扩张血管，增加疼痛的作用TXs具有提高血管张力和血小板凝聚能力的作用LTs具有增强血管通透性，扩大炎症范围的作用环氧合酶脂氧酶炎症因子PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药分类：•吡唑酮类•邻氨基苯甲酸类•吲哚乙酸类•芳基烷酸类•其他类（苯并噻唑类）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建羟布宗［吡唑酮类］（Oxyphenbutazone）•4-丁基-1-(4-羟基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮•3,5-吡唑烷二酮类抗炎药1.结构及命名NNOOOH123454'PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建羟布宗的理化性质：•白色结晶性粉末；•无臭，味苦；•几乎不溶于水，溶于有机溶剂；•易溶于NaOH和Na2CO3溶液。NNOOOH123454'PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吡唑酮类药物的发展历程（1）：1.氨基比林解热镇痛作用强于安替比林；2.都会引起白细胞减少和粒细胞缺乏症等严重的副作用，相继被各国淘汰。3.安乃近水溶性大，仍然会引起粒细胞缺乏症。NONHOHNNONNOHOHOOHHNHNNNONSONaOO安替比林氨基比林安乃近喹啉吗啡PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454'保泰松羟布宗γ－保泰松磺吡酮PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建•作用类似于氨基比林，解热镇痛作用较弱，但有较好的消炎抗风湿作用，•并有促进尿酸排泄作用，这被认为是关节炎治疗的一大突破。•临床上用于类风湿性关节炎、痛风。•但它有胃肠道副作用和过敏反应，对肝和血相有不良影响保泰松NNOO12345PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454'保泰松羟布宗γ－保泰松磺吡酮PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建羟布宗•1961年发现•保泰松的体内代谢产物•具有消炎抗风湿作用，而且毒性较低，副作用较小。NNOO12345NNOOOH123454'PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建磺吡酮•消炎抗风湿作用比保泰松弱，•但有较强的排除尿酸作用，•用于治疗痛风和风湿性关节炎。NNOO12345NNSOO12345OPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建γ－酮保泰松•γ－酮保泰松的作用和磺吡酮类似。•用于治疗痛风和风湿性关节炎。NNOO12345NNOO12345OPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吡唑酮类药物的发展历程（2）：NNOO12345NNOO12345ONNSOO12345ONNOOOH123454'保泰松羟布宗γ－保泰松磺吡酮PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建，5－吡唑烷二酮类抗炎作用与化合物酸性的关系：•3，5－吡唑烷二酮类的抗炎作用和化合物酸性有密切关系。•酸性增强则抗炎作用减弱，但可以显著增加对尿酸的排泄作用，用于预防、治疗痛风。•痛风病人体内的尿酸浓度过高。NHNHOHORNHNHORO+H+_NHNHOO-R+H+PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药分类：•吡唑酮类•邻氨基苯甲酸类•吲哚乙酸类•芳基烷酸类•其他类（苯并噻唑类）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲芬那酸［邻氨基苯甲酸类］[P.370]（MefenamicAcid）•2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸•甲灭酸•邻氨基苯甲酸类消炎镇痛药的代表。COOH1.结构及命名NHPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲芬那酸•采用生物电子等排原理，以氮原子代替水杨酸的氧原子的衍生物。COOHOHCOOHNHPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建药物：甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸COOHNHClClCOOHNHFFFCOOHNHClPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲芬那酸•N－芳核上的邻位取代基使芳核离开邻氨基苯甲酸的平面，该类药物的两个疏水性芳核呈现非平面排列，而且这种非平面的结构可能更适合于抗炎受体。COOHNHPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲氯芬那酸•甲氯芬那酸的结构中由于位阻的关系，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面，它的抗炎活性是甲芬那酸的25倍。COOHNHCOOHNHClClPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲芬那酸的理化性质：•白色或类白色结晶性粉末，•味微苦，无臭。•在乙醚中略溶，乙醇、氯仿微溶，水中不溶。COOHNHPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建甲芬那酸的药理作用：•具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性和类风湿性关节炎。•与水杨酸类药物比较没有明显优势，副作用较多，主要是胃肠道障碍如：恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，还能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜以及神经系统症状（头痛、倦睡）。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药分类：•吡唑酮类•邻氨基苯甲酸类•吲哚乙酸类•芳基烷酸类•其他类（苯并噻唑类）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛［吲哚乙酸类］（Indomethacin）•1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸NOOOHOCl123451.结构及命名PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛的理化性质：[了解]•类白色或微黄色结晶性粉末；•几乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、氯仿和甲醇，微溶于苯，几乎不溶于水；•溶于氢氧化钠溶液（成钠盐）。NOOOHOCl12345PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛的体内代谢：5－位去甲基衍生物羧基葡萄糖醛酸结合物NOOOHOCl12345PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛的稳定性：（了解）•在室温下空气中稳定，但对光线敏感，水溶液在PH2～8时稳定，可以被强酸和强碱水解。NOOOHOCl12345ClCOOHNHOOOH12345NHO12345PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛的药理作用：•强力的镇痛消炎药，药效作用是保泰松的2.5倍，镇痛作用为阿司匹林的10倍。•口服吸收迅速，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，但毒副作用较严重。•现已研究证实，吲哚美辛的作用机制是抑制PG的生物合成，而不是对抗5－羟色胺。PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚乙酸类药物的发展历程（1）：3－位羧基是抗炎活性必须，抗炎活性强度与其酸性强度成比例，酸性强抗炎活性增大。NHHONH212345OOHNHHONH212345NHOOH1234N5OOOHOCl12345PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚乙酸类药物的发展历程（2）：•利用插烯原理，在羰基和苯环之间引入乙烯键•吲哚拉辛仍然有效。吲哚拉辛（Indolacin）NOOOHOCl12345NOOOH12345OPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚乙酸类药物的发展历程（3）：•利用电子等排原理，用－C＝代替氮原子，造到了茚酸衍生物舒林酸。•抗炎效果是吲哚美辛的1／2，镇痛效果略强，但酸性仍然较强（PKa=4.7）。舒林酸（Sulindac）NOOOHOCl12345FOOH12345SOPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建舒林酸•舒林酸是一个前药，在体内经肝代谢还原成为活性代谢物甲巯基产物，它经肾脏排泄，因此较慢，所以起效持久，虽然作用不如吲哚美辛强，但副作用较轻、耐受性好，长期服用不易引起肾坏死等特点。FOOH12345SOFOOH12345SPDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建吲哚美辛的合成路线：OCH3NH21.NaNO2/HCl2.SnCl2OCH3NHNH2CH3CHOOCH3NHNClCOClNH3CONNOClHClH3CONNH2OClCH3COCH2CH2COOHH3PO4/heatTM.PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建非甾体抗炎药分类：•吡唑酮类•邻氨基苯甲酸类•吲哚乙酸类•芳基烷酸类•其他类（苯并噻嗪类）PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建布洛芬［α－芳基丙酸衍生物］（Ibuprofen）•α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸•异丁苯丙酸OHO*1.结构及命名PDF文件使用pdfFactoryPro试用版本创建布洛芬的理化性质：•白色结晶性粉末，有异臭，无味。•不溶于水，易溶于乙醇、乙醚等，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。•具有一个手性碳原子。OHO*