第五章消化系统用药

授课章节第五章消化系统用药Digestive?SystemAgents授课对象药学本科授课时数4学时授课时间第三学年下学期授课地点教学楼多媒体教室教学要求要求掌握：1.抗消化性溃疡药物类型。2.奥美拉唑、西咪替丁的结构、化学名称、理化性质及用途。要求熟悉：H2受体拮抗剂基本结构特征。要求了解：1.抗H2受体拮抗剂的发展。2.质子泵抑制剂的作用机理。3.me-too药物的含义和方法。重点难点重点：H2受体拮抗剂的构效关系难点：H2受体拮抗剂的开发过程知识点：me-too药物的含义和方法教学方法讲授法为主、讨论为辅教具板书结合PPT教学提纲第一节抗溃疡药一、H2受体拮抗剂（一）发展(10min)（二）构效关系(10min)（三）代表药物西咪替丁(15min)1．化学名2．性质3．合成（乙酰乙酸乙酯、KBH4还原、氨解）4．不良反应盐酸雷尼替丁(10min)1．化学名2．性质二、质子泵抑制剂（一）药物发展(15min)（二）代表药物奥美拉唑(15min)1．化学名2．物化性质3．作用机制第二节止吐药一、分类(15min)二、药物发展(15min)三、代表药物昂丹司琼(20min)1．化学名2．结构特点：3．合成四、其它止吐药（一）盐酸地芬尼多(15min)1.命名2.合成（二）马来酸硫乙拉嗪第三节促动力药一、分类(10min)二、代表药物（一）甲氧氯普胺(20min)1.命名2.性质（二）多潘立酮（又名吗丁啉）(10min)优点：缺点：总结(10min)思考题1.组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。2.质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。3.止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。4.促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。讲授内容第一节抗溃疡药消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是胃液的消化所引起的胃粘膜损伤。发生溃疡的基本原因是：胃酸分泌过多、粘膜抵抗力下降，或两者兼有。当胃酸分泌相对超过胃分泌的粘液的保护功能和十二指肠液中和胃酸的能力时，含有为蛋白酶的、低pH值的胃液就会使胃壁自身消化，发生溃疡。传统的治疗方法是用抗酸药中和胃酸，如氧化镁、氢氧化铝、小苏打，该类药物副作用大，疗效不确切。近代研究表明：胃壁细胞分泌胃酸的过程有三步：第一步，组胺H2受体、乙酰胆碱受体和胃泌素受体引起第二信使cAMP或钙离子的增加。第二步，由信使介导，刺激向细胞顶端传递。第三步，H+/K+-ATP酶被激活，形成胃酸。在该过程中，由于组胺刺激增加的cAMP作用比钙离子的作用大，所以组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸的作用强；而H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。另外，研究发现幽门螺杆菌在溃疡疾病中发挥重要的作用，所以目前治疗胃溃疡最好的方法是三联疗法，即抗生素、制酸剂和胃粘膜保护剂。一、H2受体拮抗剂(一)发展西咪替丁为代表的第一代H2受体拮抗剂的缺点：a.与雌激素受体有亲和力；b.与肝酶有作用，影响其他药物的代谢。用呋喃环代替西咪替丁中的咪唑环得到雷尼替丁（第二代拮抗剂）。用噻唑环代替西咪替丁中的咪唑环得到法莫替丁（第三代拮抗剂）。（二）构效关系H2受体拮抗剂由三部分组成：a.碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环；b.咪脲基团或类似基团；c.中间为易曲绕的四原子链，含S最佳。（三）代表药物西咪替丁1．化学名2．性质弱碱性，与稀酸成盐过量的酸中，氰基水解加氨试液，再加硫酸铜生成蓝灰色沉淀灼烧放出H2S，使醋酸铅试纸显黑色3．合成（乙酰乙酸乙酯、KBH4还原、氨解）4．不良反应与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时影响其它药物的代谢。盐酸雷尼替丁1．化学名2．性质（灼烧放出H2S，使醋酸铅试纸显黑色；水溶液显氯化物鉴别反应）二、质子泵抑制剂H+/K+-ATP酶作为胃酸的最后一步，质子泵抑制剂抑制该酶的活性后，可以完全阻断任何刺激的胃酸分泌。因此，这类抑制剂比H2受体拮抗剂有更高的专一性，并且副作用小。（一）药物发展（二）代表药物奥美拉唑1．化学名2．物化性质a.弱碱性b.弱酸性c.水溶液不稳定，对强酸不稳定。3．作用机制第二节止吐药呕吐是人体的一种本能，可将有害物质排出，从而保护人体。但频繁、剧烈的呕吐可能妨碍饮食、导致失水、电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养障碍、发生食管贲门粘膜裂伤等并发症。某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗，如（妊娠、癌症病人的放射治疗、癌症病人的药物治疗）。一、分类止吐药以拮抗的受体分类：抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药（治疗运动性的恶心，呕吐）、抗多巴胺受体止吐药、5-HT3受体拮抗剂。5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧，主要分布在肠道，特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射。二、药物发展以5-羟色胺(5-HT)和甲氧氯普胺(Metoclopramine)为先导化合物而得到。以5-羟色胺(5-HT)为先导得到吲哚环结构，主要有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等。以甲氧氯普胺(Metoclopramine)为先导得到苯甲酰胺类，主要有西沙必利、氯波必利、达佐必利。其中吲哚环结构现在临床上主要用于止吐药，苯甲酰胺类主要用于促动力药。三、代表药物昂丹司琼1．化学名2．结构特点：3-位手性碳3．合成Mannich反应（氨甲基化反应）：具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物称为Mannich碱。Mannich反应在有机合成中的用途：1、合成氨甲基化产物2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成的化合物。（1）消除反应——烯酮：Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。（2）消除加成反应——β－碳上导入其它结构：烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。（3）氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物：（4）置换反应——可被强的亲核试剂置换四、其它止吐药（一）盐酸地芬尼多1.命名a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐2.合成格氏反应1、格氏试剂——有机卤代烃与金属Mg在无水乙醚中可生成有机镁化合物。2、格氏反应：指格氏试剂与醛、酮、酯等的加成反应。3、格氏反应机理4、格氏反应的应用（1）甲醛-伯醇（2）醛或甲酸酯-仲醇（3）酮或酯-叔醇（二）马来酸硫乙拉嗪马来酸盐、为多巴胺受体止吐药，用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐，虽与吩噻嗪类抗精神病类药物结构相似，但安定和镇静作用较小，有锥体外系的副反应。第三节促动力药促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物，临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病，如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等大都是常见病。一、分类甲氧氯普胺(Metoclopramine)（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利(Cisapride)（通过乙酰胆碱起作用）红霉素（抗生素）二、代表药物（一）甲氧氯普胺命名：N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺性质：（1）显色反应（2）重氮化偶合反应（二）多潘立酮（又名吗丁啉）优点：（1）对胃肠道多巴胺D2选择性高；（2）极性较大，不能通过血脑屏障，无锥体外系副反应；缺点：产生一些像女性泌乳，男性乳房发育，哮喘?发作等，但停止服药后，副作用消失。总结1.组胺H2受体拮抗剂：分类；构效关系；西咪替丁的结构、性质、合成。2.质子泵抑制剂：奥美拉唑前药；作用机制。3.止吐药：昂丹司琼的结构特点、合成；盐酸地芬尼多的命名、合成路线。4.促动力药：代表药物；作用机制；甲氧氯普胺的性质。