第八章抗生素Antibiotics

授课章节第八章抗生素Antibiotics第一节抗生素概述授课对象药学本科授课时数1学时授课时间第三学年下学期授课地点教学楼多媒体教室教学要求要求掌握：1.掌握抗感染药物的定义、分类2.抗生素的定义、特点、作用、来源、发展、分类、作用机制、生物发酵；要求熟悉：抗感染药物在医药领域中作用、感染疾病传播的途径、临床应用要求了解：抗感染药物的发展现状，新的作用机制重点难点重点：抗生素的作用、发展、作用机制及生物发酵内容。教学方法讲授法为主、讨论为辅教具板书结合PPT教学提纲一、感染药物15’1、抗感染药物的定义：2、抗感染药物的分类：1）按病原性微生物分类2）按来源分类3、抗感染药物在医药领域中的重要作用：1）感染疾病传播途径2）临床应用3）新药研发及市场份额二、抗生素概述35’定义及特点作用：抗感染、抗肿瘤、抗寄生虫疾病、治疗心血官疾病、促进植物生长来源：微生物发酵、人工合成抗生素的发展历程：1．定义、2.特点、3.作用、4.来源?5.发展6.分类：按产生菌、按抗菌谱、按结构7.作用机制：抑制细菌细胞壁、作用细菌细胞膜、干扰蛋白质合成、干扰核酸的复制8.生物发酵：发酵及提纯9.应用小结：（2min）思考题1、熟悉感染疾病传播的途径，抗生素的定义、特点。2、了解抗生素在医药方面的作用、分类。3、掌握抗生素的作用机制并举例。4、了解抗生素的生物发酵5．抗生素按化学结构可分为哪几类讲授内容抗感染药物概述一、定义：用于治疗病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）引起的感染疾病。二、分类1、按病原性微生物细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑2、根据来源分天然：微生物发酵动植物提取：大蒜中大蒜素、黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素三、抗感染药物在医药工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病▲城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病▲农村情况：消化、呼吸、传染病2、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）3、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，；占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。四、抗生素概述1、定义：抗生素是某些微生物例如细菌、放线菌、真菌等的代谢产物或合成的类似物，小剂量时对各种病原微生物有强力的杀灭或抑制作用。临床上多数抗生素用于治疗细菌感染性疾病2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度、有机物质、对他种生物体有作用某些抗生素具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化疗，促进植物生长，用于心脑血管等疾病。名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用，他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素4、来源微生物、动植物提取人工合成5、发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类6、分类按抗生素的产生菌按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的结构分为：β－内酰胺类、四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类和氯霉素等其它类。7、作用机制抑制细菌细胞壁：β-内酰胺类作用细菌细胞膜：多烯类、多粘菌素干扰蛋白质合成：氨基糖甙类、四环素类干扰核酸的复制：利福霉素、博来霉素8、生物合成▲发酵：—菌种筛选—培养基：生长必须的物质——C源（淀粉、葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）—前体物质：定向合成某种结构抗生素—需无氧菌、搅拌、PH、t℃▲提纯：9、抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素授课章节第八章抗生素Antibiotics第二节β-内酰胺类抗生素β-LactamAntibiotics授课对象药学本科授课时数3学时授课时间第三学年下学期授课地点教学楼多媒体教室教学要求要求掌握：1.β-内酰胺类抗生素的分类及各类药物的结构特点2.β-内酰胺类抗生素的共性3.青霉素的结构、名称、性质、临床疗效及半合成青霉素的优势4.头孢类抗生素的分类、名称、各类特点、性质5.三个β-内酰胺酶抑制剂的结构、性质及临床应用重点难点重点：β-内酰胺类抗生素的分类及各类药物的结构特点、名称、性质难点：复杂的立体结构和手性C原子知识点：β-内酰胺类抗生素的基本结构所产生的不稳定性，导致此类药物的制备、制剂、贮存及临床使用有特殊要求。教学方法讲授法为主、讨论为辅教具板书结合PPT教学提纲（一）β-内酰胺类抗生素的结构共性β-LactamAntibiotics（5’）（二）β-内酰胺类抗生素的分类和结构特点（15’）（三）典型药物的结构、性质、合成、作用1、青霉素类GeneralStructure（60’）1）青霉素2）半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素长效青霉素2、头孢菌素类Cephalosporins（40’）1）头孢菌素C2）半合成头孢菌素类一代头孢菌素二代头孢菌素三代头孢菌素四代头孢菌素3、非典型性β-内酰胺类抗生素Nonclassicalβ-LactamAntibiotics（10’）4、β-内酰胺酶抑制剂β-LactamaseInhibitors（10’）5、β-内酰胺类抗生素的作用机制MechanismofAction（10’）思考题1．简述青霉素类和头孢菌素类结构特点及各类代表药。2．请写出阿莫西林、头孢氨苄的结构式3．掌握β-内酰胺类抗生素的RS构型4．简述β-内酰胺类抗生素的理化性质及对药物制剂及临床应用的指导作用5．掌握亚胺培南、氨曲南等非典型药物的结构特点6．掌握6-APA、7-ACA的基本结构，各是拿类半合成β-内酰胺抗生素的重要原料。7．简述三个β-内酰胺酶抑制剂的临床应用情况。8．为什么penicillin不可口服？9．为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水，为何静脉输注需在1h左右。10．青霉素产生过敏的原因是什么，为何产生交叉过敏。11．试说明-内酰胺类抗生素的结构特征及分类？12．写出青霉素的化学结构，指出青霉素化学结构中哪部分结构不稳定？青霉素为什么不能口服？注射剂为什么制成粉针剂？13．氨苄西林、阿莫西林在化学结构上有何区别？改进了青霉素的什么缺点？14．头孢菌素类与青霉素类相比，化学结构中的母核有何不同？15．头孢氨苄与头孢羟氨苄在化学结构上有何不同？16．头孢噻肟7位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？讲授内容第一节β-内酰胺类抗生素一、概述:β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素。根据β-内酰胺环是否连接其它杂环以及所连接杂环的化学结构，β-内酰胺类抗生素又可被分为：青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）及非典型的β-内酰胺类抗生素。非典型的β-内酰胺类抗生素主要有碳青霉烯类(Carbapenems)、单环β－内酰胺类(Monobactams)（一）结构：（二）种类：1．青霉素类与头孢菌素的结构共性及区别均含内酰胺环，张力大、易水解均含COOH，酸性、与碱可成盐不同点：杂环不同侧链改变点位不同药代及抗菌活性区别抗菌谱不同（三）青霉素类：1．天然：PG、PV、PN1）结构2）化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，又名苄青霉素，青霉素G(PenicillinG)。青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到，天然的青霉素有7种，其中青霉素G含量最高，疗效最好。化学结构中母核是由氢化噻唑环与β-内酰胺环稠合而成.3）性质：青霉素结构中2位有羧基，具有酸性(pKa2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床以其钾盐或钠盐供药用，称为青霉素钠(BenzylpenicillinSodium)、青霉素钾(BenzylpenicillinPotassium)，青霉素的钠盐或钾盐均易溶于水，但是其钠盐或钾盐的水溶液在室温下不稳定，易被水解失效，因此注射用青霉素为其钠盐或钾盐的灭菌粉末，β-内酰胺环是β-内酰胺类抗生素活性必须的基团，在与细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌的生长。青霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。β-内酰胺环为四元环，张力较大，化学性质不稳定，以致易被裂环导致失去活性。这是因为青霉素结构中的母核是由四元的β-内酰胺环及五元的氢化噻唑环稠合而成，两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基的碳原子易受亲核性或亲电性试剂进攻，使β-内酰胺环裂环，裂环反应在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，以及在酸性条件下，均可发生。青霉素在碱性条件下或在β-内酰胺酶作用下，β-内酰胺环裂环生成青霉酸，青霉酸在加热时失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇二氯化汞进一步分解生成青霉胺和青霉醛。授课章节第八章抗生素Antibiotics第三节氨基糖苷类抗生素AminoglycosideAntibiotics授课对象药学本科授课时数0.5学时授课时间第三学年下学期授课地点教学楼多媒体教室教学要求要求掌握：1.氨基糖苷类抗生素的结构特点。2.氨基糖甙类抗生素的共性、作用特点及副作用。3.链霉素的结构、名称、性质、临床疗效及副作用。及其结构修饰的特点。4.卡那霉素及丁氨卡那霉素（阿米卡星）的结构特点、作用。重点难点重?点：氨基糖苷类抗生素的结构特点、作用特点及副作用，链霉素药物的结构特点、名称、性质及作用和副作用，半合成氨基糖苷类抗生素的代表药阿米卡星难点：复杂的大结构及性质。教学方法讲授法为主、讨论为辅教具板书结合PPT教学提纲氨基糖苷类抗生素的来源、结构共性、作用及副作用10’链霉菌发酵而成、为含多羟基的氨基甙元和氨基糖组成的甙类。对G-菌作用强，引起耳聋、肾副作用目前临床常用代表药链霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素等典型药物链霉素的结构特点、性质、作用10’结构组成：含主要官能团：--CHO、甙键、碱性基团（2个胍基和仲胺）性质：水解性氧化还原性碱性溶酸特殊显色反应作用及副作用（四）卡那霉素及丁氨卡那霉素（阿米卡星）的结构特点、作用5’两药物的结构特点临床作用及副作用丁氨卡那霉素属于半合成氨基糖苷类抗生素思考题1.链霉素的结构特点2.链霉素的制剂为何对酸、碱、氧不稳定3.链霉素的主要作用及副作用4.阿米卡星属于氨基糖苷类抗生素5.试说明氨基糖苷类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称讲授内容第三节：氨基糖甙类抗生素氨基糖苷类抗生素是由氨基糖（单糖或双糖）与氨基环己醇形成的苷。由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大。用于临床的氨基糖苷抗生素主要有：由链霉菌产生的抗生素，例如链霉素(Streptomycin)，卡那霉素(Kanamycin)及半合成的阿米卡星(Amikacin)等；由小单孢菌产生的抗生素例如庆大霉素(Gentamicin)，对G+、G-、霉菌的敏感，干扰蛋白质的合成。代表药:链霉素结构:由N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍：含2个胍基、1个醛基、1个仲胺性质:由三个碱性中心，临床用H2SO4盐在酸性条件下可水解成链霉胍和链霉双糖胺，进一步水解可得到N-甲基-L-葡萄糖胺。在弱碱性时可水解也可得到链霉胍和链霉双糖胺，但进一步水解，链霉糖部分可重排为麦芽酚，因含-CHO可发生氧化还原链霉酸，无活性，生成双氢链霉素有活性。作用:主要用作抗结核药。常与异烟肼等联用。副作用:对第八对颅神经有损害作用