第八章抗肿瘤药

第八章抗肿瘤药一、概念1、抗肿瘤药;是指抗恶性肿瘤的药，又称抗癌药。2、恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，细胞异常增殖引起。3、抗肿瘤药的作用机制：通过抑制DNA合成所必须的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必须的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。二、分类抗恶性肿瘤药物按作用机制分类（一）干扰核酸生物合成的药物抗嘌呤药、抗嘧啶药、抗叶酸药、核苷酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂（二）破坏DNA结构和功能的药物烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。（三）嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。（四）影响蛋白质合成的药物如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。（五）影响体内激素平衡的药物如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。第一节生物烷化剂生物烷化剂，也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类一、作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应，易产生耐药性。二、烷化剂的分类目前该类药物，按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类、金属铂类配合物（一）氮芥类（发现源于芥子气）作用机制：烷基化部分是抗肿瘤的功能基载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥（1）脂肪氮芥类作用机制：氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复制，烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应。强烷化剂，选择性差。对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。a.盐酸氮芥*N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）pH7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0临床应用：用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥b.氧氮芥氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性（2）芳香氮芥引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应1.苯丁酸氮芥瘤可宁用其钠盐，水溶性好，易吸收2.美法仑溶肉瘤素引入氨基酸，以期达到靶向作用3.氮甲*降低毒性，提高作用选择性（3）环磷酰胺（癌得星）*命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解作用机制：在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成含磷酰胺基的前体药物。在肿瘤组织中被磷酰胺酶水解成“磷酰氮芥和丙烯醛”具有高烷化剂功能。而正常组织代谢为羟基代谢物，无毒性。由于磷酰基吸电子作用，N上吸电子作用降低，降低了N的亲核性，降低N的烷基化能力，使毒性比其他氮芥小。（二）乙撑亚胺类塞替派（三）亚硝基脲类（有较强的亲脂性）卡莫司汀(作用：链间封锁)（四）磺酸酯及卤代多元醇类白消安，又叫马利兰5、金属铂配合物顺铂（又称顺氯铂氨）第二节抗代谢抗肿瘤药物一、分类•嘧啶拮抗剂（包括尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物）•嘌呤拮抗剂_x000D_•叶酸拮抗剂二、作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。三、特点：抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。（一）嘧啶类拮抗物机制：靠抑制嘧啶合成来抗癌嘧啶胞嘧啶（C）尿嘧啶（U）胸腺嘧啶（T）1、尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶•本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C；微溶于水，不溶于氯仿在强碱中不稳定，在亚硫酸钠水溶液中也不稳定。本品为广谱抗肿瘤药，是治疗实体瘤的首选药物，对消化道癌和乳腺癌效果好。2、胞嘧啶衍生物拟胞嘧啶代谢物，掺入DNA，使DNA合成中断，死亡。代表;盐酸阿糖胞苷（二）嘌呤拮抗剂作用机制：与次黄嘌呤抢夺酶结合位点，抑制嘌呤合成。嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤黄嘌呤次黄嘌呤巯嘌呤作用机制：体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸(TGRP)，阻止嘌呤核苷酸的相互转换，影响DNA和RNA的合成。更重要的是TGRP能掺入DNA和RNA，使DNA不能复制。（三）叶酸拮抗剂代表：:NNNNH2NNH2NNHOOOHHOOHCH3甲氨蝶呤*