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麻醉药理学1·13麻醉药理学第1章总论一、药效学1、不良反应①副作用：与治疗作用无关，药物选择性低②后遗效应：停药后，血药浓度降至阈浓度以下时残留的药理效应③特异质反应：病人高敏，与药物无关，非免疫反应，无需皮试2、几个概念①构效关系：化学结构与效应②时效关系：药物效应与时间※血药浓度一时间（药—时）曲线下面积（AUC）可用来表示：吸收程度（药物进入血循环的总量）③量效关系：剂量与效应※量反应：药理效应呈连续增减·治疗指数（TI）：TI=LD50/ED50或LD5/ED95，TI越大，药物越安全·效能=最大效应·效价强度（强度）：达到某一效应所需要的剂量或浓度。（芬太尼用量是吗啡的100倍，是强度的差异）MAC=吸入麻醉药效价强度。在一个大气压下，使50%的病人对对伤害性刺激不在产生体动反应时呼气末潮气内麻醉药的浓度。MAC仅仅反应吸入麻醉药的镇痛作用。影响MAC的因素：体温、年龄、妊娠、嗜酒等※质反应：有效或无效、阴性或阳性二、药代学：吸收、分布、代谢、排泄1、吸收※舌下含服：可避免给肝脏的首过消除※直肠给药：也可在一定程度上避免首过消除，约50%（直肠下段吸收进入下腔静脉，不经过肝脏）2、分布※房室模型中央室：血液和血流丰富的器官组织，如心肝脾肺肾等。外周室：血供少，分布慢的器官组织，如脂肪、肌肉、骨骼等（二次分布）。※表观分布容积（Vd）：体内总药量（X0）与零时间血药浓度（C0）比值。Vd=X0/C0（注意单位统一）·Vd非真实生理容积，只是表示药物在体内分布的广窄·决定Vd的因素：药物的理化性质（如pKa）、药物在组织中的分配系数、血浆蛋白结合率、局部pH值3、代谢主要在肝脏Ⅰ相反应：氧化、还原、分解Ⅱ：结合4、排泄在要在肾脏。经胆汁排泄，可存在肠肝循环※静输即时半衰期：在静脉输注中，任一时间停止输注，血浆药物浓度下降50％所需的时间。※一室模型，静脉推注后，经5t1/2基本消除，恒速静注达稳态水平需5t1/25、pKa：解离常数（α）的负对数，其值等于药物解离50％时溶液的pH。pKa的大小与药物本身酸碱性无关，为固有属性。麻醉药物中弱碱性药物占多数，eg局麻药，组织酸中毒时BH+（离子态）↑，作用↑※弱酸性药物的解离：HA≒H++A-※弱碱性药物的解离：BH+≒B+H+·弱酸性药物最容易在胃中吸收，因为：该药主要以脂溶性较强的非离子型存在麻醉药理学2·13·关于药物在胃中的吸收，下列正确的是：pKa高的酸性药物比pKa低的易吸收·pH值对药物解离的影响：弱酸性药物在较碱性的细胞外液中解离增多，提高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运，降低血液pH可使弱酸性药物向细胞内转移；弱碱性药物相反。第2章镇静催眠药与安定药代表药物作用机制镇静催眠药BZs地西泮、咪达唑仑增强GABA与其受体结合，增加Cl－通道开放频率巴比妥类硫喷妥钠增强GABA介导的Cl内流，延长Cl－通道的开放时间神经安定药吩噻嗪类氯丙嗪、奋乃静阻断DA+M+α+H受体硫杂蒽泰尔登、氟哌噻吨丁酰苯类氟哌啶醇、氟哌利多阻断DA+M+α受体BZs·作用部位：大脑皮质（抗惊厥）、边缘系统（抗焦虑、镇静催眠）、脑干（中枢性肌松）、脊髓·地西泮：iv刺激性大；口服易吸收；脂溶性强；长期po可产生依赖性·咪唑：唯一水溶性BZs，脂溶性强，po吸收迅速，首关消除明显，作用短暂，呼吸循环抑制呈剂量依赖性·氟马西尼：BZs拮抗剂，不能拮抗巴比妥类and羟丁酸钠；本身无活性；t1/2短巴比妥类·抢救巴比妥类（弱酸性）药物（pKa=7.6）中毒：口服NaHCO3碱化血液、同时碱化尿液（机制：细胞内向细胞外）；巴比妥类呈酸性，碱化尿液，增加其在肾小管中的解离，加速排出·硫喷妥钠→超短效，脂溶性高；苯巴比妥→酶诱导作用最强·作用：镇静and催眠、抗惊厥and癫痫、麻醉（硫喷妥钠，静脉麻醉药）、呼吸循环抑制（一般剂量可产生，大剂量可致衰竭）·不良反应：后遗效应（宿醉）、呼吸循环抑制（剂量依赖性）、耐受性、依赖性、变态反应吩噻嗪类·药理作用①阻断DA→抗神经病and安定（中脑-边缘and中脑-皮质通路）、内分泌（结节漏斗）、镇吐（延髓）、体温随环境改变（下丘脑→人工冬眠→氯丙嗪）、锥体外系（黑质纹状体）②阻断M→阿托品样：口干、便秘等③阻断α→降压、直立性低血压、反射性心动过速④阻断H受体→抗过敏（异丙嗪突出）氟哌利多安定、镇吐作用强用于嗜铬细胞瘤，会引起显著高血压○禁芬太尼+氟哌利多适合：老年体弱、危重、休克病人的麻醉氟哌利多+氯胺酮：可增强镇静和防止KTM所致幻觉and躁动第3章阿片类镇痛药※阿片受体的分布脊髓胶质区/丘脑内侧/脑室及导水管周围灰质——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关（↓）脑干极后区、迷走神经背核——胃肠活动麻醉药理学3·13阿片受体激动药吗啡、哌替啶、可待因、哌替啶、芬太尼、二氢埃托啡、美沙酮阿片受体部分激动药喷他佐辛、丁丙诺啡其他镇痛药强痛定、曲马朵阿片受体拮抗剂纳洛酮吗啡：脂溶性低，口服首过消除明显【药理作用】①镇痛：持续性钝痛优；吗啡+阿托品：胆绞痛②明显镇静、致欣快作用（边缘系统和蓝斑核）③镇咳作用（延脑孤束核）；恶心、呕吐【兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）】②抑制内分泌→下丘脑释放GnRH，CRF↓，降低血浆ACTH，LH，FSH等的浓度。③促进垂体后叶释放ADH。④呼吸抑制（抑制呼吸中枢，剂量依赖性）；大剂量收缩支气管→诱发、加重哮喘⑤常用剂量对心率、节律、心肌收缩力无影响；大剂量促进His释放→体位性低血压、扩张微血管和外周小血管（降压）⑥明显提高胃肠道平滑肌张力，减少其蠕动；括约肌收缩→便秘、胆绞痛⑦提高输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力→排尿困难。⑧子宫：对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。⑨免疫系统抑制作用·呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因【临床应用】①心绞痛or急性左心衰：血压正常的MI引起，镇痛、镇静、扩张血管，减轻心脏负担②内脏绞痛，需合用解痉药（阿托品）；【不良反应】1、一般不良反应：是其主要作用的延伸①恶心，呕吐，眩晕②嗜睡，偶见烦躁不安③便秘④排尿困难，尿潴留⑤胆绞痛⑥呼吸抑制，颅内压升高⑦体位性低血压2、耐受性、依赖性3、急性中毒：用量过大引起→针尖样瞳孔【禁忌证】①新生儿、婴儿（抑制呼吸）。②禁用于孕妇、产妇、哺乳妇（对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程）。③禁用于支气管哮喘and肺心病患者（呼吸抑制作用和His释放使支气管收缩）。④颅脑外伤、颅内压增高者禁用（脑血管扩张）。⑤肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。⑥伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。哌替啶+阿托品or+氯丙嗪/异丙嗪【临床应用】1、镇痛①用于各种剧痛；②对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等。③能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感，故产妇临产前2~4h内不宜使用。2、心源性哮喘（可替代吗啡）麻醉药理学4·133、麻醉前给药及人工冬眠【不良反应】1、一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，呼吸抑制，心悸。2、特殊不良反应：久用可成瘾和依赖，偶致震颤、肌肉痉挛、反射亢进及惊厥芬太尼及其衍生物：突出优点→心血管抑制轻阿芬太尼：起效快，作用时间短美沙酮=吗啡，但持续时间长，耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻→吸毒成瘾者脱瘾；用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛二氢埃托啡：我国生产的强镇痛药，镇痛效价最强，作用短喷他佐辛：·阿片受体的部分激动药，激动κ、σ，拮抗μ·可提高NE水平——加快心率、升高血压、增加心脏负荷→不用于心绞痛。曲马朵：机制：弱阿片作用；抑制NE再摄取、增强5-HT的浓度纳洛酮：阿片类拮抗剂；半衰期短；本身无药理活性及毒性；对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状第4章吸入麻醉药Mapleson通气系统在自主呼吸时效率最高的是：MaplesonA系统Mapleson通气系统在控制呼吸时效率最高的是：MaplesonD系统Mapleson通气系统适用于新生儿、婴儿和5岁以下低体重儿的是：MaplesonE系统钠石灰中吸收CO2的主要成分：氢氧化钙（5%NaOH+95%Ca(OH)2、钡石灰：20%Ba(OH)2+80%Ca(OH)2）正常成人紧闭麻醉中，1kg钠石灰大约的有效时间为6h?临床麻醉中最常用的吸入麻醉方法：循环式紧闭麻醉装置血/气分配系数（B/G）=溶解度，可控性指标。B/G越大，诱导，苏醒越慢B/G从大到小依次为：甲氧氟烷氟烷EnfIsoSevDesN2O油气分配系数（O/G）∝1/MAC，麻醉强度指标。O/G越高，麻醉强度越大，所需MAC越小MAC由小到大依次为：甲氧氟烷氟烷IsoEnfSevDesN2O升高MAC因素：体温升高+长期饮酒降低MAC因素：体温降低、妊娠、老年人、代酸、低钠血症、严重低血压·下列哪项不是影响MAC的因素：CA．代谢性酸中毒B．老年人C．甲减D．甲亢E．长期饮酒者单用一种吸入麻醉药维持麻醉时临床常用浓度为：1.3MAC（ED95）与N2O合用时第二其他的浓度：0.65MAC·当肺泡内麻醉药浓度降到多少时，约95％的病人能按医生指令睁眼：0.4MAC（MACawake）浓度效应：FiA↑，肺泡和血中浓度↑越快第二气体效应：浓缩效应+增量效应，含氟A+N2O，协同作用，减少不良反应※气体的摄取主要取决于CO的大小：CO增加，带进体内的麻醉药量多，呼出麻醉药浓度减少；反之，CO降低，血流对肺泡麻醉药的摄取降低，呼出麻醉药浓度增加·心输出量CO和麻醉药物浓度的关系：CO增加，呼出麻醉药浓度减少※影响吸入麻醉药从肺排出（排泄）最重要的因素是：通气量恩氟烷（Enf）：无刺激性气味；B/G=1.9，MAC=1.68；惊厥性棘波（深麻醉、PaCO2过低时），禁用于：癫痫+ICP增高；呼吸抑制的作用最强，·恩氟烷麻醉时容易诱发惊厥的条件是：浓度过高、PaCO2过低·呼吸抑制强度：EnfIso氟烷麻醉药理学5·13异氟烷（Iso）：刺激性气味；B/G=1.4，MAC=1.15；体内代谢率低；具有很大的心血管安全性，扩血管—控制性降压·降低血压以扩张外周血管为主，HR稍增快；循环稳定较恩氟烷好·代谢率最小的吸入麻醉药是：异氟烷（但Des是最低的）·理化性质最稳定的吸入麻醉药是：异氟烷恩氟烷（但Des是最低的）七氟烷（Sev）：芳香气味；B/G=0.69，MAC=1.7；化学性质不稳定，遇钠石灰高温下生成肾毒性复合物A·遇钠石灰不稳定，易发生降解反应，高温时尤甚的是：七氟烷地氟烷（Des）：刺激性气味；B/G=0.42（最低），MAC=7；沸点低，需用电加热蒸发罐；化学性质最稳定；体内代谢率最低氟烷：果香味；B/G=2.5，MAC=0.77；化学性质不稳定，见光分解、易溶于橡胶；增加心肌对CA敏感性，易致心律失常，不可和肾上腺素合用；氟烷相关肝炎+恶心高热·氟烷麻醉引起血压下降的原因：心肌直接抑制+抑制压力感受器的敏感性·氟烷不宜用于：嗜铬细胞瘤甲氧氟烷：果香味；B/G=15，MAC=0.16；化学性质不稳定，易溶于橡胶；肾毒性·MAC最小、血气分配系数最大的是：甲氧氟烷N2O：甜味气体；B/G=0.47（仅次于Des），MAC=105；毒性最低，镇痛作用强；兴奋交感N中枢，PVR↑、SVR↑；增强脑代谢（其他均降低脑代谢，但脑血管均扩张，ICP↑）；禁忌症：肠梗阻，肺高压+右心室功能不全者；不良反应：缺氧+骨髓抑制·N2O对循环系统的作用是：有α-肾上腺素能作用（通过拟交感神经作用可轻度增加PVR+SVR）·在整体情况下，下列对心血管功能抑制最轻的是：N2O（非ISO）（含氟类均直接抑制心肌，扩血管）·常温、常压为气体的麻醉药是：氧化亚氮（钢瓶颜色：灰色）乙醚：臭味，呼吸道刺激最强；易燃易爆；肌松最强；干扰糖、酸代谢·不宜用于糖尿病的是：乙醚·单用即可满足大型手术的是：乙醚·不宜使用电刀、电凝器的麻醉药：乙醚甲氧氟烷氟烷