第2章药物对机体的作用-药效学

第二章药物对机体的作用-药效学药物的基本作用•药物不产生新功能•药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用•药物的基本作用：兴奋和抑制–使原有的功能水平升高——兴奋–使原有的功能水平降低——抑制药物的作用与效应(Actionvs.Effect)•action=howthedrugworks(初始作用)–usuallybyenhancingorinhibitingcellfunction•effect=consequenceofdrugactiononbodyExample:阿斯匹林作用抑制前列腺素合成酶效应解热&镇痛在不同作用水平上可能表现出不同的兴奋与抑制药物作用的选择性•Selectivity:药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度•取决于：亲和力与反应性•选择性高:作用更精确，副作用更少药-靶结合的能力结合后引起产生的能力治疗作用（therapeuticaction)对因治疗对症治疗(补充治疗)不良反应(Adversedrugreaction,ADR)与用药目的无关，并造成对病人不利的反应。药物作用的两重性1副作用(sideeffect,副反应，sidereaction)在治疗剂量时，出现与治疗目的无关的不适反应.2毒性反应(toxicreaction)剂量过大或蓄积过多发生的危害性反应3后遗效应(residualeffect)停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时仍残存的生物效应4停药反应(withdrawalreaction,反跳,reboundreaction)停药以后原有疾病加重5变态反应(过敏反应，allergicreaction)机体受药物刺激后发生的异常的免疫反应。（与原有效应、剂量无关）6特异质反应(idiosyncrasy)与遗传有关，反应性质可能与常人不同(与原有效应、剂量有关)受体理论受体(receptor)：存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，能识别、传递信息并引起效应的细胞成分。配体(ligand)内源性—神经递质、激素等外源性—药物能与受体特异性结合的物质受体认定所需特征•饱和性（数量有限）•特异性（专一对象）•可逆性（结合可解离、可置换）•高亲和力（内源性配体生理浓度）•结构专一性（对配体有高度识别力）•立体选择性（构象要求严格，光学异构体差异大）•区域分布性（不同组织不同区域，分布不同）•亚细胞或分子特性（亚型）•配体结合试验资料与药理活性相关性•生物体存在内源性配体1878年Langley提出受体物质1909年Ehrlich提出Receptor1933年Clark：提出占领学说，之后Ariens进行修正提出内在活性概念，出现速率学说、二态学说、第二信使学说70年代：电鳐电器官中分离出Ach受体80~90年代：分子水平纯化→分子克隆化→AA序列→受体构型的确定→测定功能区段→重组入细胞膜→发展成受体药理学受体理论的发展配体受体结合：化学性•构象互补•相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键）•配体-受体复合物传递信号，引起生理生化效应受体及亚型的命名•已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体）•尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体）•亚型：用字母和阿拉伯数字命名受体存在部位分类：•细胞膜受体Ach、adr、DA、His、阿片、胰岛素受体等•胞浆受体肾上腺皮质激素、性激素等•胞核受体甲状腺素受体信号转导方式等分类•离子通道关联受体•G蛋白偶联受体•酪氨酸激酶活性相关受体•基因调节表达受体激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域Ligand-gatedionchannelreceptorsG蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内G-proteincoupledrecptors激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosinekinase-linkedreceptor激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药物载体-药物复合物载体+药物载体Intracellularreceptors(核受体)第二信使：cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等•亚型的分布和特殊功能•一细胞多种受体•一药物多受体作用•突触前膜和突触后膜分布(反馈调节)调节：与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节•下调（衰减性调节、耐受）和上调（上增性调节、反跳）•同种调节：配体使自身受体变化•异种调节：配体对其他受体进行调节受体学说从锁钥假说发展而来•占领学说药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937）•备用受体学说亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静息受体（1950年代）•速率学说结合速率常数k1和解离速率常数k2间的平衡（1961）•变构学说静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合•能动受体学说受体本身的数目和亲和力也会发生变化药效学概述药物亲和力内在活性表现激动剂有强受体兴奋阻断剂有无受体不兴奋,阻断激动剂作用部分有弱无激动剂:受体弱兴奋激动剂有激动剂:阻断(似竞争性)受体D+RDREK1K2K2K1=KD即[D][R][DR]KD=K1为结合速率K2为解离速率（1）亲和力(affinity)用KD表示，也是解离常数设受体总数为RT,RT=R+DRR=RT-DRKD=[D]([RT]–[DR])[DR]当[D]KD时，[DR]/[RT]=100%,[DR]=[RT]当[D]=KD时,[DR]/[RT]=50%亲和力当[D]=0时，[DR]=0，效应（E）为零。经推导得：[DR][D][RT]KD+[D]E[DR][D]Emax[RT]KD+[D]===KD单位为摩尔。KD值越大，亲和力越小亲和力指数：pD2=－logKD(与亲和力成正比)（2）内在活性01E[DR]Emax[RT]=E10050EC50CE(%)10050EC50xEC50yEC50zCxyzabc药物的内在活性及其与受体的亲和力对量效关系的影响a,b,c三药pD2相同，但Emax递减。反映内在活性大小x,y,z三药Emax相同，但pD2递减反映亲和力大小四、作用于受体的药物分类1、激动剂（agonist）完全激动剂(fullagonist)：亲和力大，内在活性()=1pD2部分激动剂(partialagonist)：亲和力可能大，但内在活性低01,Emax小。单用表现激动作用，与激动剂合用可能出现竞争性拮抗作用人支气管样本沙美特罗对福莫特罗松弛作用的抑制。以氨甲胆碱1mol/L-1保持张力，无()与有()沙美特罗1mol/L-1存在的量效曲线。为沙美特罗的效应。福莫特罗(logmolL-1)100500人支气管松弛(%）-10-9-8-7-6-5人支气管样本上沙美特罗与福莫特罗的相互作用2、拮抗剂(antagonist)亲和力强，=0竞争性拮抗剂competitiveantagonist非竞争性拮抗剂noncompetitiveantagonist竞争性拮抗：与激动剂竞争结合同一受体，该结合效应为可逆的。非竞争性拮抗：可与激动剂竞争结合同一受体，但结合为不可逆的。或不与激动剂结合同一受体，但影响激动剂与受体结合后的效应按质量作用定律，D与I竞争与R结合[RT]=[R]+[DR]+[IR]竞争性拮抗剂与受体结合越强（亲和力越大）其拮抗能力越强，常用pA2（拮抗参数）表示竞争性拮抗剂的作用强度（亲和力）。pA2中的2指拮抗剂和激动剂并用时，激动剂浓度加倍才能达到激动剂原先的效应。此时该竞争性拮抗剂的负对数摩尔浓度的值即pA2。pA2越大，拮抗作用越强竞争性拮抗剂使激动剂量效曲线平行右移（KD值变化），最大效应（Emax）不变。pA2值越大，表示该拮抗剂对相应受体的亲和力越强。(1)竞争性拮抗的特点是可与R牢固结合，使能与D结合的R数量减少通过阻断受体后某一环节，使受体—效应减弱其特点为激动剂的Emax下降：效能下降变化,量效曲线右移激动剂的KD不变,亲和力不变(2)非竞争性拮抗药作用机制•为何作用、如何作用•原发作用、继发效应非特异性药物作用机制•与药物理化性质相关解离度、溶解度、表面张力，渗透压、脂溶性、络合作用等•与药物（立体）化构关系不大特异性药物作用机制药物生物活性与化构密切相关•药物作用蛋白靶点：受体、离子通道、酶、载体分子•其他有：结构蛋白、细胞内蛋白、DNA、细胞壁组分等•作用举例：1.激动或拮抗受体2.影响递质释放或激素分泌3.影响自身活性物质4.影响酶活性5.影响离子通道药物作用和信号传导•内源性配体：神经递质、激素、调质、其他信使物质•跨膜信息传递：配体、受体、第二信使（见表2-3）配体作用跨膜信息传递•调节胞浆基因表达•激活跨膜酪氨酸蛋白激酶•门控离子通道•膜受体活化经G蛋白转导信号至效应酶（信号放大作用）G蛋白的作用•激活腺苷酸环化酶•抑制腺苷酸环化酶•调节离子通道•激活钙和肌醇磷脂代谢•激活鸟苷酸环化酶构效关系•构效关系结构类似的化合物可与同一酶或受体结合产生激动作用取代基团越大内在活性越弱（激动剂部分激动剂拮抗剂）•去甲肾上腺素•对映体：S-萘普生和R-萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素药物剂量与效应关系量效关系(dose-responserelationshi）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。效能(efficacy,Emax)当效应增强到一定程度时，再增加剂量或浓度，效应不再增强，此时的效应称Emax，也称效能Emax反映药物内在活性的强弱半效能浓度EC50引起50%最大效应的药物浓度或剂量强度or效价(potency)引起一定效应的药物剂量或浓度的相对比值•一般采用50%效应量•反映药物与受体的亲和力大小•值小强度大评价一个药物需从效能和效价两个方面分析药物剂量与效应关系量效关系(dose-responserelationshi）药理效应与剂量在一定范围内成比例关系剂量与其血药浓度成正变关系，血药浓度与药效成正变关系，所以常用浓度–效应关系，为临床用药提供参考。1剂量（DOSE）阈剂量thresholddose(最小有效量minimaleffectivedose)有效量effectivedose(常用量，治疗量therapeuticdose)最小中毒量minimaltoxicdose致死量lethaldose作用0无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量100效应(%)50024681012算术尺度031030100对数尺度EmaxKD量反应的量效曲线2量效曲线1)量反应（gradedresponse）2）质反应quantalresponse,all-or-noneresponse药理效应为全或无反应5070100200反应数(%)10080604020剂量(对数尺度)半数有效量ED50引起50%用药个体出现阳性反应的药物剂量或浓度半数致死量LD50引起50%动物出现死亡的剂量质反应：以反应的阴性率（无）或阳性率（有）为统计量•半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）•治疗指数（TI）=LD50/ED50•安全指数=LD5/ED95•安全范围=[（LD1-ED99）/ED99]×100%治疗指数=C,B安全范围C,B100D有效量的量效关系中毒量的量效关系治疗指数=A,B安全范围=B,A100505010050ABC小结•药物的基本作用:兴奋、抑制•药动学:ADME药效学：两重性(治疗作用+不良反应)量效关系:剂量、效能与效价、LD50与ED50，TI•作用原理：受体原理（亲和力、内在活性、激动剂、阻断剂、部分激动剂）END!