第3章ADHD的病因

1第3章ADHD的病因ADHD有多种病因。从20世纪80年代中期开始，有关这些病因以及它们如何影响大脑和行为的知识就急剧增长。重要的是，我们已经澄清既往认可的某些病因不是ADHD的致病因素。本章回顾了ADHD的主要病因，消除一些误解。在阅读中您应牢记：对于导致人类行为问题的因素，找到它们的直接科学证据是十分困难的。实验需要给出直接、确定的证据，如儿童大脑发育期的额叶损伤可以导致ADHD，而这些实验是不可能进行的。科学家们不可能损害孩子的大脑去看看里面究竟发生了什么。所以那些希望研究ADHD生物学病因的行为科学家们往往只能寻找高度提示性的病因学资料，但永远不会以绝对的把握证实。作为一个希望与科学研究同步的家长，你主要是了解这些知识的来源以及可靠程度。其中一种知识来源是表明某种潜在病因和ADHD或其典型行为问题之间具有恒定关系的研究。例如：母孕期吸烟可以增加婴儿多动和注意力不集中的危险性。然而这两种情况同时发生，并不能证明其中一种情况是另一种的原因。这仅仅是一种提示。另一种来源是我们所感兴趣的意外事件。例如：对脑损伤的作用感兴趣时，我们可以观察那些患大脑疾病的儿童或有明确脑外伤、以及其它神经系统损伤的儿童。这种情况比较有说服力，因为我们可以观察到一类事件（脑损伤）使儿童发生某种改变（儿童出现ADHD行为），但这也不能充分说明脑损伤造成ADHD。其它与受创伤过程相关的因素可能是真正的致病原因。我们应该牢记，多数ADHD儿童没有脑损伤病史。第三种来源是让动物直接处于危险因素中的研究，而不是让人处于真正的实验条件。例如：要了解母孕期饮酒对多动的影响，科学家们给孕期动物，如大鼠、小鼠或灵长类动物大量的酒精，而另一组不给酒精。然后他们研究出生后小动物的行为，观察这两组小动物的区别。科学家们也可能牺牲这些动物，直接观察脑组织，寻找酒精造成的异常发育特征。尽管这些动物实验能够直接证实一些导致多动或ADHD的致病因素，但是这些结论不能完全适用于人类。尽管动物（尤其是灵长类）和人类的大脑结构几乎相同，但它们不是完全一样的。所以不能肯定导致动物多动行为的致病因素也同样可以造成人类多动或ADHD。除了个别例外——例如直接检测我们的饮食中特定食物或化学物质是否导致ADHD——行为科学家们必须依据间接现象来观察是否特定因素可以造成ADHD。他们一定要权衡这些现象的整体性或重要性，是否符合逻辑规律。他们必须对他们的发现予以所有可能的解释，并且让其他科学家认可。这需要通过客观现象、合理解释让同领域的科学家们认同，而公开讨论是科学方法的基础。通过这种方法，间接迹象已经表明ADHD是脑发育异常的结果，而这些异常与遗传因素密切相关，其次是环境因素。病因：现有的证据在ADHD的病因方面，可靠的科学研究主要集中在大脑疾病上——脑外伤或脑发育异常。本节我先讨论与脑损伤相关的研究。因为只发现少数ADHD儿童有真正的脑外伤，所以我这里只讨论脑发育异常。我首先回顾有关大脑化学物质不足、特定脑区活性降低以及脑结构缺损的神经科学发现（3个脑区萎缩与行为抑制和准备有关）。然后我介绍一些研究，寻找这些异常的原因，这些研究主要集中在两个方面：（1）环境因素，如胎儿期酒精和烟草2暴露，早期高水平的铅暴露；（2）遗传因素（尤其是近年来的分子遗传学研究）。脑损伤和ADHD的研究近百年来，科学家们一直怀疑我们现在所谓的ADHD是脑损伤造成的。他们注意到ADHD儿童和大脑前部损伤的人有十分相似的行为问题，而损伤部位正好位于前脑后部，即所谓的眼-额叶区。与其它动物相比，在人类这一脑区是发育最好的脑区之一，负责行为抑制、注意维持、自我控制和计划未来。神经病学和神经心理学方面的研究积累了丰富的病例报告和研究，病人由外伤、脑肿瘤、中风、疾病或穿通伤（如枪伤）引起脑额叶损伤。有关这一方面有一本优秀的非专业著作，由安东尼亚·达默斯医生编写的“笛卡尔的错误”（1994），作者是爱荷华州大学一位出色的神经病学家。本世纪初期，该领域的研究让科学家们相信一些脑损伤是ADHD的主要病因，这些脑损伤主要指感染（如脑炎和脑膜炎）、外伤（如脑跌伤或撞击）或母孕期/分娩并发症。然而20年前科学家们意识到多数ADHD儿童没有明确的脑损伤病史。最多5-10%的脑损伤者发展成为ADHD。本章后面会谈到，ADHD儿童比非ADHD有更多的母孕期并发症，但是反之这些并发症造成脑损伤而导致ADHD的证据是不确切的。动物实验作为二线研究方案已经证实脑损伤可以导致ADHD。这方面已经有许多研究了，结果一致。在这些研究中，让大猩猩等灵长类动物学会做心理测试，然后科学家们通过外科手术或其它方式破坏动物的大脑额叶区，最后再重复心理测试。同时观察动物在它们生活环境中的行为模式。这些研究一致发现，当额叶受损时，灵长类的行为模式和ADHD患儿中所见的非常接近接近甚至是相同的：在心理测试过程中，动物们变得多动，不能长时间集中注意力，易冲动，而且它们抑制行为或延迟行为反应的能力下降。同时在与其它动物的交往中也存在明显问题。研究也显示，大脑其它区域的损伤不会造成这种ADHD样的行为模式。所以灵长类动物的前额区是ADHD症状形成的基础。然而不足10%的ADHD具有脑损伤病史，所以必定有某种因素破坏了此区域的大脑发育。ADHD中的脑发育异常：神经病学发现脑内化学物质一些科学家提示，在ADHD患儿中，特定的神经递质是不足的（神经递质指脑中的化学物质，在神经细胞之间传递信息）。支持这种观点的证据如下：1、影响神经递质的中枢兴奋剂（参见第18章）可以暂时改善ADHD儿童的行为。2、动物研究表明，中枢兴奋剂能够提高脑内多巴胺和去甲肾上腺素的含量。这些药物能明显改善ADHD患者的行为。这提示药物增加脑内这二种化学物质的含量，因此这两种化学物质在ADHD儿童脑内可能不足。3、当幼龄动物，如大鼠和狗脑内富含多巴胺的神经通路被一种特殊的化学物质选择性地破坏，这些动物成熟后就会变得十分好动。当给这些动物中枢兴奋剂后，其多动行为减少，而这正是用于治疗ADHD儿童的药物。4、一些研究抽取ADHD儿童的脑脊液来观察脑内特定化学物质的含量是增多还是减少。研究指出多巴胺含量下降可能和ADHD相关。然而其它使用血液和尿液的研究结果并非都与此一致。3已经明确至少有两个调节多巴胺的基因与ADHD相关。一个涉及多巴胺从突触间隙（神经元间的小间隙）的清除，称为“多巴胺载体蛋白机制”，另一个是决定神经元自身对多巴胺的敏感性。将来还会确定更多的基因（参见下面的“遗传和ADHD”一节）。有迹象表明，ADHD患儿脑内多巴胺（也可能包括去甲肾上腺素）的含量可能存在问题。然而还不能最后确定。所以脑内一种或两种化学物质含量降低造成ADHD的观点还大有希望，但还未明确证实。神经活动目前许多研究测量了ADHD患者的神经活动，发现与非ADHD患者相比，ADHD患者的大脑额叶区活动较低。电活动较低：大量研究比较了ADHD儿童和非ADHD儿童的脑电活动。研究通过脑电图进行，该方法简单易行，无痛苦。在研究中，ADHD儿童静坐，同时执行特定的心理任务。研究结果表明ADHD儿童比非ADHD儿童的大脑电活动下降，尤其是在额叶区。1973年美国国立精神卫生研究所（NIMH）的MonteBuchsbaum和PaulWender测查了反复刺激条件下平均诱发反应的脑电图活动。24名ADHD儿童和24名非ADHD儿童的比较结果表明，ADHD儿童的反应程度和年龄更小的非ADHD儿童相似，即他们的大脑电活动模式不成熟。这些研究者同时发现，给ADHD儿童服用中枢兴奋剂后，可以减少上述差异。尽管ADHD儿童特定的脑电图活动减弱，但是这并不意味着训练他们增加脑电活动是有效的治疗方法（如下所述）。脑电生物反馈或神经反馈可以治疗ADHD吗？如果ADHD的大脑电活动降低，那么让他们学会提高脑电活动就可以帮助他们缓解ADHD症状。20多年前，科学家们应用脑电生物反馈疗法来检验这种理论，到目前为止有许多就此治疗方法的评价。你可以看到许多广告声称脑电生物反馈疗法是替代药物治疗的有效方法；它可以持久改变ADHD的生理功能，提高智商，改善社交技巧，甚至是学习困难，并且这种改善可以持续到成人阶段。这些言辞是对此治疗方法的可笑评价。你应该相信多少呢？“生物反馈”指儿童通过安置在头皮上的电极获得反应他大脑活动的生物信息，电极可以探察脑波，计算机对脑波进行分类。经过许多次治疗，经典的是40～80次历时3～10个月，花费几千美元，儿童学会心理活动和来自生物反馈仪的某种，增加想要的与持续注意相关的脑活动；同时减少不想要的与白日梦或分心相关的脑活动。结果儿童的注意力分散、多动和冲动症状将得到改善。然而，到目前为止还没有大样本的规范化对照研究支持脑电生物反馈治疗ADHD的有效性。目前发表的研究文章只有小样本，而且不能区分究竟是生物反馈治疗本身还是同期的学业指导、奖赏方案改善了学校和家庭内行为。有一项大样本研究并未发现这种治疗方法有效。所以尽管我们不能排除脑电生物反馈治疗有效的可能性，但是我们不能把它当作一种科学的有效治疗手段。而且，按照目前的平均收费，脑电生物反馈治疗6个月的费用可使儿童和家长接受12年的中枢兴奋剂治疗、3年的每周家长培训、由临床心理医生进行的近3年半每月二次的课堂行为咨询或近2年半的每周两次的教育辅导。那么，你会给自己的孩子做出何种选择？4血流量较低：活跃的脑区需要更多的脑血流量。1984年在丹麦肯尼迪研究所工作的HansLou、LeifHenriksen和PeterBruhn发表了一项研究结果。该研究比较了11名ADHD儿童（有些人伴发学习困难）和9名非ADHD儿童的脑血流量。他们发现ADHD儿童额叶区血流量下降，尤其是尾状核部位（它是大脑额叶和中脑边缘系统通路之间的重要结构）。尾状核由几个神经纤维束组成，其中一个区域是纹状体，该区域具有重要的抑制行为和注意持续作用。纹状体所连接的边缘系统控制人类的许多活动，主要控制情绪、动机和记忆。通过这些连接方式和通路，中脑边缘系统发送信号上行至额叶区，而额叶区给边缘系统发送自己的反馈信号作为调节和控制行为、情绪的一种方式。在另一项研究中，这些科学家比较9名ADHD儿童和15名非ADHD儿童的脑血流量，得到同样的结果。在第三项研究中，上述研究者和他们的同事比较19名ADHD年轻患者和9名非ADHD儿童。研究结果再次表明额叶区脑血流量下降，尤其是尾状核区域的纹状体。当ADHD儿童接受中枢兴奋剂治疗后，这些脑区的血流量上升到接近正常水平。近期其它几个研究小组重复了这些发现。PET扫描显示神经活动较低：近期在NIMH工作的AlanZametkin和同事的一项研究提供了最为轰动的证据，说明了ADHD儿童脑内存在的问题。通过敏感的PET扫描（正电子发射断层显像），该研究比较了25名ADHD和50名非ADHD成人的神经活动。在扫描过程中，放射性葡萄糖（作为脑内神经细胞能量的糖分）被注入脑血流。当葡萄糖被利用时，PET扫描装置拍摄脑部图象。Zametkin发现ADHD成人神经活动较低，尤其是额叶区。给这些人服用治疗儿童ADHD的中枢兴奋剂后可以暂时纠正脑的低活动水平。Zametkin在20个ADHD青少年中重复了此项研究，再次发现额叶区活性下降，而且左侧重于右侧。该结果在ADHD女孩中尤其明显，而ADHD男孩和非ADHD男孩间的差异就不明显。比较ADHD和其它精神障碍的神经活动：1993年在一项应用脑成像技术的类似研究中，堪萨斯州大学的卡尔•西格博士及其同事报道，与6名患有其它非ADHD精神障碍的患者相比，10名ADHD患者的额叶区脑代谢活动明显下降。这项研究是非常重要的，因为它表明额叶区活动降低对ADHD患者是特异性的，其它精神障碍并无这种表现。ADHD的药物治疗和神经活动：其它一些相关研究同样表明神经活动降低和ADHD相关。苯巴比妥和大仑丁类药物用于治疗儿童抽搐障碍或癫痫，它们能够降低神经活动，服用这类药物的儿童注意力分散和多动问题增加。由于只有少数ADHD儿童服用这类药物，所以不能认为这类药物是导致ADHD的主要原因。