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资格认定与复核现场检查须关注的事项北京大学人民医院方翼现场检查目的通过资格认定获取第一手资料，为在全国范围内形成实施GCP规范的临床研究的科学体系提供依据；促使我国新药临床试验研究尽可能的科学规范、真实可靠和最大限度的保护受试者。现场检查标准设定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理实施条例中华人民共和国药品注册管理办法药物临床试验机构资格认定办法GCP、ICH-GCP赫尔辛基宣言①项目归档资料②研究者③临床试验方案和方案执行情况④伦理原则和知情同意⑤试验记录⑥AE和SAE的记录与报告⑦试验药物的管理⑧总结报告临床试验项目现场核查要点①项目归档资料试验资料保存完整，保存期限符合GCP要求：机构或相关专业有无临床试验资质药物临床试验批件的内容和有效性同意该项目实施的伦理委员会批件②项目研究者研究者的专业特长、资格和能力；研究者熟悉并严格执行临床试验方案；研究者从事该项研究的时间与原始记录和申报资料记载一致。③试验方案和方案执行情况申办者、研究者签字盖章的试验方案；项目启动的培训记录；受试者入选/排除标准与方案一致；实验室检查项目与方案一致；给药剂量、间隔及疗程与方案一致；观察访视点与试验方案一致；合并用药记录，关注有无违反方案以及影响疗效评判或安全性评价的合并用药。④伦理原则和知情同意对受试者安全有必要保护措施方案、知情同意书等修改，均按照SOP执行，留有记录，并获得伦理委员会批准知情同意书内容及表述符合GCP要求试验开始前签署知情同意书(签署项目、份数和过程是否齐全与规范）知情同意书修改及时告知且重新签署100%核查知情同意书⑤试验记录原始记录和CRF填写及时、准确、完整、规范，修改符合规定；有监查和稽查记录并对所提问题有改正的记录；任何原因的退出与失访是否在CRF中详细说明；任何异常且有临床意义的实验室数据及时复查的记录。⑤试验记录病例报告表（CRF）与原始资料的一致性原始病历记录的基本要求反映临床全过程（入选、观察和不良事件等）的详细、实际记录住院病历记录的考虑研究过程可溯源性⑤试验记录所有临床试验信息和数据均可溯源CRF与检验科化验检查是否对应一致？CRF与实验室检查是否对应一致？CRF与影像学检查是否对应一致？⑤试验记录CRF、申报资料（总结报告）、统计分析报告与数据库数据完全一致核对CRF与申报资料的临床过程是否一致？CRF与申报资料上的数据是否一致？统计报告与数据库数据是否一致？⑥AE和SAE的记录与报告发生AE或SAE后及时处理，记录在案，必要时跟踪随访的记录受试者发生的SAE，在CRF中是否记录，并填写SAE报告表，在规定时间内是否向相关部门报告受试者因SAE退出的应有详细记录⑦试验药物的管理试验药物在符合GMP条件下生产的相关证明文件；合格的检验报告；试验用药物有专人负责；试验药物的保存设施、保存条件与试验药物的要求相一致。⑦试验药物的管理试验用药物的批号批号是否与质量检验报告对应一致？批号是否与临床试验总结报告对应一致？批号是否与申报资料对应一致？⑦试验药物的管理试验用药物的接收、发放、回收、返还等原始记录完整：记录是否具有原始性？发放者是否均有签名？接收、使用及剩余数量是否相互吻合？用法用量是否与方案、原始记录、总结一致？⑧总结报告临床试验总结报告与临床试验方案一致，格式规范，内容符合GCP和指导原则的要求；CRF、临床试验总结报告、统计分析报告与数据库数据一致。研究队伍：履历未及时更新对研究方案及法规和试验技术不熟悉缺少与该试验项目相关的培训记录研究者无充分时间在方案规定期限内完成试验项目检查中常见问题相关文件：方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后伦理委员会对研究递交资料审查结果为“作必要修正后同意”，缺少最终“同意”的批示研究过程中发生方案或知情同意书的改变，仅有伦理委员会的接收备案文件，无批件项目检查中常见问题知情同意书：受试者仅签署姓名，没有注明签署日期受试者没有得到一份知情同意书知情同意书上缺少与研究者联系信息受试者的法定代表人签署知情同意书时，仅签了受试者的姓名，未签本人姓名并没有署明与受试者的关系项目检查中常见问题实施过程:实验室检查未做或缺项未在规定的访视窗口期完成访视研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操作或检查给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药记录项目核查中常见问题AE及SAE的处理与报告AE记录不详尽（程度、与研究药物的关系、处理及转归）AE或SAE与研究药物关系的判断不妥当SAE未在规定时限内报告给相关的部门SAE报告过程没有相应的文件支持（传真报告、签收回执或邮件发送信息等）项目核查中常见问题原始资料及CRF填写:原始记录或CRF填写反复修改，未注明修改的原因，研究者未签署姓名及日期CRF记录与原始记录不一致原始数据缺失（给药记录、采血记录、样本处理记录等）或不能溯源不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸）项目核查中常见问题试验药物的管理温、湿度记录的频率与方案要求不一致（每天记录或每周记录）试验药物保存、发放及回收的数量不吻合，且没有任何说明试验药物若由医院完成销毁，没有相应的文件支持或销毁记录……项目核查中常见问题BE审评的关键要点受试者选择和/或受试者例数应采用随机分组，交叉设计采用交叉设计时应有足够的清洗期受试制剂处方、工艺生产规模参比制剂的选择给药剂量的选择生物样本采集时间点1、生物等效性试验的设计的合理性特异性研究精密度和准确度标准曲线和定量范围定量下限样品稳定性提取回收率至少应当提供的数据包括：方法建立的数据、样品分析的数据其他相关信息2、生物样本分析方法的建立提供的试验数据的完整性试验结果的评价对生物等效性试验的结果的评价，不但是整个试验的结论，同时是对试验制剂可否在临床上替代参比制剂的评价，因此应满足指导原则的相关要求。AUC0-t和Cmax中任何一个参数的评价结果不能满足指导原则中对等效性界值要求的，将不予批准。2、试验数据和统计分析总之，基于近年的现场检查已促使我国药物临床试验工作从组织形式、研究模式到试验方法等方面发生了重大的更新和调整，可见再次资格认定和复核的现场检查，必将进一步推进GCP更为深入地贯彻，形成实施GCP规范的临床试验研究的科学体系，用以支撑我国后续的重大创新药物的临床研究。结语国庆快乐！