搜索
1第六章细胞因子细胞因子（cytokine）是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能。根据其产生细胞的种类，有些细胞因子曾被冠以不同的名称，如由淋巴细胞产生的细胞因子被称为淋巴因子（lymphokine），由单个核吞噬细胞产生的细胞因子被称为单核因子（monokine）。有些细胞因子根据其主要功能所命名，如具有趋化作用的细胞因子被称为趋化因子，可刺激骨髓干细胞或祖细胞分化成熟的细胞因子被称为集落刺激因子。淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞以及其他非造血细胞（如成纤维细胞和内皮细胞等）均可产生细胞因子，其中辅助性T淋巴细胞（Th）是产生细胞因子最多的免疫细胞。第一节细胞因子的共同特点虽然细胞因子种类很多，但具有一些共同特点：①多为小分子（8~30kDa）多肽。②在较低浓度下即有生物学活性。③通过结合细胞表面高亲和力受体发挥生物学效应。④以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用。例如某个T细胞产生的白细胞介素-2（IL-2）可刺激其自身的生长，表现自分泌作用（autocrineaction）。树突状细胞产生的白细胞介素-12（IL-12）刺激邻近的T淋巴细胞分化，表现旁分泌作用（paracrineaction）。肿瘤坏死因子（TNF）在高浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞，表现内分泌作用（endocrineaction）（图6-1）。⑤具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性。一种细胞因子可作用于不同的靶细胞，产生不同的生物学效应，这种性质被称为细胞因子的多效性，如干扰素（IFN-）刺激多种细胞上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，也激活巨噬细胞和NK细胞。几种不同的细胞因子可作用于同一种靶细胞，产生相同或相似的生物学效应，这种性质被称为细胞因子的重叠性，如IL-2、IL-4、IL-7和IL-15均可刺激T淋巴细胞增殖。一种细胞因子可抑制其他细胞因子的功能，表现拮抗性，如IL-4抑制IFN-诱导Th0细胞向Th1细胞分化，IFN-抑制IL-4诱导Th0向Th2的分化。一种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，表现协同性，如IL-3可协同多种集落刺激因子（CSF）刺激造血干/祖细胞的分化和成熟。众多细胞因子在体内相互促进或相互制约，形成十分复杂的细胞因子调节网络。第二节细胞因子的分类根据结构和功能，细胞因子可分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子家族、集落刺激图6-1细胞因子的自分泌、旁分泌或内分泌作用2因子、趋化因子和生长因子等多种类型。1．白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL）最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥调节作用的细胞因子。后来发现，除白细胞外，其他细胞也可产生白细胞介素，如基质细胞和内皮细胞等；除白细胞外，白细胞介素也作用于其他的靶细胞如内皮细胞、成纤维细胞和神经细胞等。目前已发现的白细胞介素有30余种（IL-1~IL-35）。2．干扰素家族干扰素（interferon,IFN）是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒的感染和复制的功能而得名。根据来源和理化性质的不同，干扰素可分为Ⅰ型和Ⅱ型干扰素：Ⅰ型干扰素包括IFN-（有13个亚型）、IFN-、IFN-、IFN-和IFN-；Ⅱ型干扰素即IFN-。IFN-、IFN-和IFN-已被成功应用于临床某些疾病的治疗。有关这三种干扰素的产生细胞和功能见表6-1。表6-1干扰素的类型及其主要功能名称类型主要产生细胞主要功能IFN-Ⅰ型干扰素浆细胞样树突状细胞，淋巴细胞，单核-巨噬细胞抗病毒，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-Ⅰ型干扰素成纤维细胞抗病毒，抗细胞增殖，免疫调节，促进MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子的表达IFN-Ⅱ型干扰素活化T细胞，NK细胞激活巨噬细胞，抗病毒，促进MHC分子表达和抗原提呈，诱导Th1细胞分化，抑制Th2细胞分化3．肿瘤坏死因子超家族肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）是在1975年发现的一种能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。肿瘤坏死因子分为TNF-和淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）目前至少有19个成员，它们在调节适应性免疫、杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡等过程中发挥重要作用。4．集落刺激因子集落刺激因子（colony-stimulatingfactor，CSF）是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的生长因子。目前发现的集落刺激因子有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。此外，红细胞生成素（EPO）、干细胞因子（SCF）和血小板生成素（TPO）等也是集落刺激因子。IL-3可作用于多种早期造血祖细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。5．趋化因子家族人类有约几十种趋化因子（chemokine），根据结构特征和功能分为4种亚家族：①CC亚家族：此类趋化因子的近氨基端有2个相邻的半胱氨酸（CC）。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一种CC亚家族的趋化因子，对单核细胞、T淋巴细胞、嗜碱性细胞和树突状细胞有趋化和激活作用。②CXC亚家族：此类趋化因子的氨基端有一个CXC基序（半胱氨酸-1个任意其他氨基酸-半胱氨酸）。IL-8是一种CXC亚家族趋化因子，可趋化多形核白细胞到达急性炎症部位。③C亚家族：此类趋化因子近氨基端只有1个半胱氨酸（C）。淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin）是一种C亚家族趋化因子，对T淋巴细胞、NK3细胞和树突状细胞有趋化作用。④CX3C亚家族：此类趋化因子的近氨基端有一个半胱氨酸-3个其他任意氨基酸-半胱氨酸序列。Fractalkine是一种CX3C亚家族趋化因子，对单核细胞和T淋巴细胞有趋化作用。6．其他细胞因子：除上述常见的几类细胞因子外，免疫系统中还有许多其他的细胞因子，如转化生长因子-（TGF-），血管内皮细胞生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等。第三节细胞因子的生物学活性细胞因子在调节固有免疫应答、适应性免疫应答、刺激造血、诱导细胞凋亡、直接杀伤靶细胞和促进损伤组织的修复等方面发挥着重要作用。（一）调节固有免疫应答参与机体固有免疫应答的细胞主要有DC、单核-巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞、NKT细胞、T细胞、B-1细胞以及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等。细胞因子对这些细胞发挥多种重要的调节作用。1．DC广泛分布在人体各处的未成熟DC（iDC），在摄取抗原后逐渐成熟，并经血液和淋巴循环，迁移并归巢到淋巴结、脾、派氏集合淋巴结中的T细胞区，将抗原提呈给初始T细胞，启动适应性免疫应答。在摄取抗原的过程中，IL-1和TNF-等可诱导iDC成熟分化。在抗原提呈过程中，IFN-上调DCMHCⅠ类和Ⅱ类分子表达。趋化因子调节DC的迁移和归巢。2．单核-巨噬细胞趋化因子如单核细胞趋化蛋白（MCP）可趋化单核细胞到达某些炎症部发挥作用。IL-2、IFN-、M-CSF、GM-CSF等都是巨噬细胞的活化因子。IFN-通过上调MHCⅠ类和Ⅱ类分子的表达，促进单核-巨噬细胞的抗原提呈作用。IL-10和IL-13可抑制巨噬细胞的功能，发挥负调节作用。3．中性粒细胞在急性炎症发生时，中性粒细胞迁移到急性炎症部位发挥杀伤和清除病原生物的作用。在此过程中，炎症局部产生的IL-1、IL-8和TNF-等细胞因子可通过上调血管内皮细胞的黏附分子，促进中性粒细胞经血管壁渗出到炎症部位。G-CSF可激活中性粒细胞。4．NK细胞在NK细胞分化过程中，IL-15是关键的早期促分化因子。IL-2、IL-12、IL-15和IL-18可明显促进NK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的杀伤作用。5．NKT细胞IL-2和IL-12可活化NKT细胞，并增强其细胞毒作用。6．T细胞巨噬细胞或肠道上皮细胞产生的IL-1、IL-7、IL-12和IL-15等对T细胞有很强的激活作用。（二）调节适应性免疫应答细胞因子调控B细胞和T细胞的发育、分化和效应功能的发挥。1．B细胞IL-4、IL-5、IL-6、IL-13和肿瘤坏死因子超家族的B细胞活化因子（BAFF）4等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞。多种细胞因子调控B细胞分泌Ig的类别转换，如IL-4可诱导IgG1和IgE的产生，TGF-和IL-5可诱导IgA的产生。2．T细胞IL-2、IL-7、IL-18等活化T细胞并促进其增殖。IL-12和IFN-诱导Th0向Th1亚群分化，而IL-4促进Th0向Th2亚群分化（图6-2）。在小鼠TGF-与IL-6联合作用，促进Th0向Th17亚群分化（在人类则IL-1和IL-6联合促进Th17的分化），IL-23促进Th17细胞的扩增。TGF-促进调节性T细胞（Treg）的分化。IL-2、IL-6和IFN-明显促进CTL的分化并增强其杀伤功能。（三）刺激造血造血（hematopoiesis）主要在中枢免疫器官骨髓和胸腺中进行。骨髓和胸腺微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控造血细胞的增殖和分化起着关键作用。1．主要作用于造血干细胞和祖细胞的细胞因子IL-3和干细胞因子（SCF）等主要作用于多能造血干细胞以及多种定向的祖细胞。2．主要作用于髓样祖细胞和髓系细胞的细胞因子GM-CSF可作用于髓样细胞前体以及多种髓样谱系细胞；G-CSF主要促进中性粒细胞生成，促进中性粒细胞吞噬功能和ADCC活性；M-CSF促进单核-巨噬细胞的分化和活化。3．主要作用于淋巴样干细胞的细胞因子IL-7是T细胞和B细胞发育过程中的早期促分化因子。4．作用于单个谱系的细胞因子红细胞生成素（EPO）促进红细胞生成；血小板生成素（TPO）和IL-11促进巨核细胞分化和血小板生成；IL-15促进NK细胞的分化。（四）促进凋亡，直接杀伤靶细胞在肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）中，有几种细胞因子可直接杀伤靶细胞或诱导细胞凋亡。如TNF-和LT-可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞。活化T细胞表达的Fas配体（FasL）可通过膜型或可溶型形式结合靶细胞上的Fas，诱导其凋亡。（五）促进创伤的修复多种细胞因子在组织损伤的修复中扮演重要角色。如转化生长因子（TGF-）可通过刺激成纤维细胞和成骨细胞促进损伤组织的修复。血管内皮细胞生长因子（VEGF）可促进血管和淋巴管的生成。成纤维细胞生长因子（FGF）促进多种细胞的增殖，有利于慢性软组织溃疡的愈合。表皮生长因子（EGF）促进上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖，促进皮肤溃疡和创口的愈合。第四节细胞因子受体细胞因子通过结合特异性的细胞因子受体发挥生物学作用。细胞因子受体均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区和胞质区组成。细胞因子和细胞因子受体的结合后启动细胞内的信图6-2以Th1和Th2为核心的细胞因子网络5号转导，调节细胞的功能。（一）细胞因子受体的分类细胞因子受体根据其结构特征可分为免疫球蛋白超家族受体,造血因子家族受体,干扰素家族受体，肿瘤坏死因子受体超家族和趋化因子受体等多种类型。1．免疫球蛋白超家族（Igsuperfamily,IgSF）受体这类受体在结构上与免疫球蛋白的V样区或C样区相似，即具有数个IgSF结构域。IL-1和IL-18受体以及M-CSF受体、SCF受体属此类受体。2．Ⅰ类细胞因子受体家族大多数白细胞介素和集落刺激因子的受体都属于这一类。Ⅰ类细胞因子受体胞膜外区由细胞因子受体结构域和Ⅲ型纤连蛋白（Fn3）结构域组成。该家族成员都具有数个保守的半胱氨酸和1个Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSxWS）模体，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、GM-CSF和EPO等细胞因子的受体。多数Ⅰ类细胞因子受体由2个或3个受体亚单位组成，其中一种亚单位是细胞因子（即配体）结合亚单位，另一