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1第六章钙平衡紊乱：高钙血症与低钙血症——StanleyGoldfarb,MD第一节高钙血症【诊断要点】★高钙血症通常表现为血清钙长期轻度升高，尽管如高血钙急症这种更严重的形式也确实存在。★持续性高血钙所伴随的症状相对没有特异性，但是各症状综合起来通常能明确诊断。★神经精神症状的主诉，例如抑郁，焦虑，认知障碍，头痛，疲劳，甚至器质性脑综合征；肾脏方面主诉，例如多尿，多饮，肾源性尿崩症，肾结石，夜尿以及肾功能不全；消化系统主诉，例如便秘，消化性溃疡，或是急性胰腺炎强烈支持高钙血症的诊断。★大多数高钙血症病人的诊断是从实验室筛查时的数据中得出的。★潜在疾病导致的高钙血症，临床症状与体征以该疾病为主。（一）一般情况血清钙一部分以离子形式存在，一部分与有机阴离子如磷酸盐和柠檬酸盐结合，另一部分则与蛋白质（主要是白蛋白）结合。其中离子形式的钙是生理功能的主要形式。低白蛋白血症是导致血清钙与离子钙的之间关系的最常见原因。血清白蛋白以4g/dL为标准，每升高或降低1.0g/dL，总血清钙就会降低或升高0.8mg/dL(0.2mmol/L)。因此，如果病人患有肾病综合征引起低白蛋白血症，其血清离子钙可能正常而总钙量却降低。相反，如果一名患者处于重度脱水状态，可以出现总钙量升高，而离子化钙正常，以及总血清蛋白和/或总血清白蛋白升高。高钙血症是恶性疾病中最常见的电解质代谢紊乱之一，3%~30%这类患者中会出现。恶性肿瘤引起的体内高血钙是住院患者中高钙血症的最常见病因，其次是原发性甲状旁腺功能亢进症。正常人群中最常见的病因则是原发性甲状旁腺功能亢进症，其次是一过性高钙血症。（二）发病机制高钙血症发生于骨吸收增加，肾排出钙减少，或者是胃肠道对钙的吸收增加。然而，骨吸收增加和肠对钙的吸收增加是高血钙的主要原因。在所有的高钙血症患者中，由于肾脏缺乏对钙的保存作用，因此肾排出钙减少是一种可允许因素。任何情况的血清钙升高都将会导多余钙排出，从而发生高钙尿，而不是高血钙。通常，高钙血症的内在机制很复杂，是多因素的。在原发性甲状旁腺功能亢进患者中，这三种因素均起作用。PTH升高会促进骨吸收，增加肾小管对钙的重吸收，间接增加胃肠道对钙的吸收，这是由于PTH能刺激维生素D的最强活化形式——骨化三醇的合成。PTH是调节整体钙代谢的主要激素。它含84个氨基酸残基，能够感知血清钙的下降，通过加快破骨细胞的骨吸收以及增加肾小管对钙的重吸收来提高血钙。PTH也可以增加骨化三醇的合成，从而间接提高血钙。还可以促进肾小管排泄磷酸盐，这种效应有助于增加血钙。这是由于磷酸盐易与钙形成沉淀物，并可阻断PTH对骨的效应以及阻断PTH对肾脏维生素D激活的促进作用。在原发性甲状旁腺功能亢进患者，PTH的分泌存在一种基础失调。正常情况下，甲状腺细胞表面的钙敏感受体感受血清钙，其PTH的释放一种S型浓度曲线（见图6—1）。这种关系曲线的“调定点”是指达到对PTH分泌的最大阻断效应的一半时的血清钙浓度。如图6—1所示，在原发性甲状旁腺功能亢进患者，这种关系遭到破坏以至于PTH不受血清钙的正常抑制而得以释放。维生素D是一种甾体类激素，可以通过饮食摄入，也可以由皮肤产生。这需要让皮肤暴2露于阳光下由其代谢前体——维生素D转化而来。骨化三醇是维生素D的活化形式，来自于维生素D3的羟化作用，这要在肝进行第一次羟化转化成25-(OH)-D3,然后在肾转化成1,25-(OH)2-D3。维生素D具有众多的作用，包括改变很多类型细胞的生长动力学。其增加血钙的反应很复杂，包括增加钙在胃肠道的运输和增加PTH诱导的骨吸收中骨钙释放。缺乏PTH，胃肠效应及足够的食物钙摄入可以维持正常的血清钙水平，而服用一定药物剂量的维生素D甚至可导致高钙血症。图6-1显示的是钙设定点（PTH最大分泌量和最小分泌量的中点），PTH分泌达最大量时的血清离子钙和PTH受抑制达最大程度时的血清离子钙，其中包括患有原发性甲状旁腺功能亢进的病人（19人，用圆点表示）以及14个健康人（用方块表示）。在原发性甲状旁腺功能亢进患者中，乙状关系曲线移到了右边。（经Malberti等同意，引自：ThePTH-calciumcurveandthesetpointofcalciuminprimaryandsecondaryhyperparathyroidism.NephroDialTransplant1999;14:2398.）PTH相关性肽（PTHrP）是与实体瘤相关的导致高钙血症的主要介质。恶性体液性高钙血症（HHM）患者大约占所有恶性肿瘤相关性高钙血症患者的80%。PTHrP和PTH有共同的分子区，这个区域组成了在氨基末端组成了受体结合阈。PTHrP与PTH受体结合并模拟PTH在骨和肾中的生物学效应。PTHrP和PTH虽有共同的受体，但在生物学效应上有所不同。HHM病人发生的高钙尿比在甲状旁腺功能亢进患者体内普遍出现的高钙尿更严重。尽管PTH刺激骨化三醇的生成，通常HHM与低血清骨化三醇有关。而且PTH也刺激骨的吸收与形成，而PTHrP仅刺激骨吸收，并且成骨细胞的活动极低，故碱性磷酸酶的水平通常正常。骨吸收是大多数高钙血症患者内在的关键机制。骨通过重塑不断更新，借以一系列的反应，旧骨质被新骨质替换（骨更新），三种类型的细胞形成并维持骨质。成骨细胞通过分泌类骨质和未矿化的胶原而在骨表面起反应，并调节羟基磷灰石的结晶和影响成骨细胞的活动。成骨细胞负责骨吸收，这个过程对于骨表面修复和骨质重塑很必要。骨细胞就是已被包埋进骨矿化区内的成骨细胞。在骨质的生长过程中，骨生成多于骨降解，到达骨峰值后，降解和生成的速率达到平衡而骨量保持在常量。在高钙血症的状态下，会有过量的PTH，PTHrP以及骨性活跃细胞因子，骨降解的速率加快并超过骨质形成的速率，如果肾排泄钙也不充分，那么就会发生高钙血症。3（三）临床表现A、原发性甲状旁腺功能亢进1、症状和体征门诊病人中，原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症的最常见病因，但大多数合并原发性甲状旁腺功能亢进的病人是无症状的，因此通常是实验室常规筛查时才发现。当病人出现症状时，临床表现可能包括肾结石，骨痛，病理性骨折以及近端肌无力，或非特异性症状如抑郁，昏睡，周身不适。完全的精神障碍患者偶尔也会见到。部分病人可能有多发性内分泌腺瘤综合征（1型或2型）的家族史，或儿童期接收过头颈部的放射治疗及甲状旁腺功能亢进的成人应用过放射治疗。精神障碍或昏迷很少会发生，但是却是重度高钙血症患者的能产生生命威胁的并发症（高钙危象）。对于所有含钙的肾结石患者，我们都应当对原发性甲状旁腺功能亢进进行评估。2、化验检查通常根据PTH浓度不恰当的正常或升高时，高血钙持续存在，就可以诊断原发性甲状旁腺功能亢进。正常情况下，PTH水平在血清钙升高时被抑制。建议用免疫法测定全段PTH分子。PTH水平正常或轻度升高时，原发性甲状旁腺功能亢进患者可能在早期就会出现血清钙水平的微量升高。全段PTH测定法是在两个位置（N端和C端）同时使用抗体来测量完整的激素。这种测定法的正常范围是18pg~65pg/mL。80%~90%合并原发性甲状旁腺功能亢进的患者中全段的PTH会升高；其余的10%~20%的患者在正常范围内，但是在存在高钙血症时，其PTH值会不适当地升高。全段PTH测定法可以很好地鉴别甲状旁腺和非甲状旁腺病因导致的高钙血症。这种诊断在下面情况时应当高度怀疑：即患者表现有肾结石或骨密度减低，但PTH水平仅仅略微升高，血清钙为正常高值水平（血钙正常的原发性甲状旁腺功能亢进）。其他化验检查所见包括轻微的低磷酸盐血症，高钙尿和轻度的代谢性酸中毒，这是由于PTH能作用于肾从而促进磷酸盐和碳酸氢盐的分泌。3、影像学检查如果怀疑甲状旁腺腺瘤，可以使用核医学技术对甲状旁腺进行摄像。这个过程是基于正常甲状旁腺和异常甲状旁腺对肿瘤定位化合物——甲氧已腈（以99mTc标记）的摄取不同来实现的。甲状腺和甲状旁腺均摄取这种物质并从正常的组织迅速清除，但是却停留在甲状旁腺腺瘤内。手术探查以及清除腺瘤是很多病人治疗的选择。术前摄像不一定总是必须的，因为据报道甚至在没有进行术前摄像的情况下，甲状旁腺手术的成功率也会超过90%。在初次颈部探查失败和术后持续性高钙血症的患者中，定位技术会更有使用价值。B、家族型低尿钙高钙血症家族性低尿钙高钙血症的特征是良性无症状高血钙。它是常染色体显性遗传，其基因异常导致位于甲状旁腺细胞上的钙敏感受体功能突变缺失。这种失活的受体需要更高的血清钙水平来抑制PTH。由于钙敏感受体也位于肾并在髓袢升支粗段调节钙吸收，所以蛋白质结构缺陷会导致肾小管对钙的重吸收增加，对钙的排泄减少。很明显，很多与高钙血症相关的症状需要钙敏感受体的激活，尽管这种情况下的病人是没有症状的。因此很有必要调查任何高钙血症患者中的家族性高钙尿和评估尿钙排泄。化验检查所见在大多数病人中，能明显地见到低尿钙排泄（100mg/24h），尽管80%~85%的病人中高血钙而iPTH在正常范围内。C、恶性肿瘤性高钙血症恶性高钙血症发生于10%~20%的癌症病人，这种高钙血症通常很严重但时间相应较短。这种疾病中最常见的肿瘤有乳腺癌，肺癌和多发性骨髓瘤。这种情况是由一系列的体液介质引发，PTHrH最常见，可发生于80%~90%的病人中，不管是癌还是淋巴瘤。多发性骨髓瘤的介质是破骨细胞激活因子。在霍奇金病患者以及相当大一部分出现高钙血症的非霍奇金淋4巴瘤患者中，我们会发现高浓度的骨化三醇。恶性细胞具有酶促效应，能激活25-(OH)-D转变成更具活性的代谢物——骨化三醇。在含溶骨转移酶的患者，肿瘤细胞能释放大量的细胞因子,包括肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素-1(IL-1),IL-6,PTHrH可能导致骨吸收的激活，从而最终产生高钙血症。实验室检查通常HHM病人比原发性甲状旁腺功能亢进的患者表现出更高的血清钙水平，而且血清磷酸盐和碳酸氢盐的水平也比较高。然而，具体的实验室试验很少用于诊断HHM，因为患有恶性肿瘤的病人在发现高钙血症时几乎都有肿瘤导致的其他症状和体征。但是，试验测定iPTH及PTHrP可以进行，对于HHM患者，发现PTHrP升高是有特异性的。D、肉芽肿性疾病大多数肉芽肿性疾病患者会发生高钙血症。在大约10%的结节病患者可以见到高血清钙，高钙尿的发生率是高血钙的发生率大约三倍多。与钙代谢失调有关的一些其他疾病有结核病，真菌病包括组织胞浆菌病，球孢子菌病和铍中毒，以及尤其是一些与人类免疫缺陷病毒相关的淋巴瘤。这些钙代谢异常是由于活性巨噬细胞在肺泡或在肉芽肿性炎症部位能产生骨化三醇。巨噬细胞具有酶促功能，能使25-(OH)-D3转化成骨化三醇。由于这种疾病与PTH水平受抑制有关，因此，高钙尿是这种类型高钙血症的主要临床表现。E、乳-碱综合症由于现在用抗生素治疗胃溃疡的出现，乳-碱综合症已很少见。然而，碳酸钙作为一种抗酸药或是作为防治骨质疏松症的钙补充药，其使用越来越普及，这导致了这种问题再次出现。患有此综合征的病人通常服用了大量的钙与可吸收碱，并没有意识到这两种复合物的毒性作用，他们表现为三联征，即高钙血症，代谢性碱中毒和肾衰竭，严重甚至需要透析。血清甲状旁腺激素或骨化三醇水平不适当地下降以抵抗高钙血症。由于医生和病人常常都没有意识到很多非处方药中钙与碱的成分，而如果医生没有问出服用药物的病史，那么乳-碱综合征这样一个可逆的肾衰诱因就会被漏诊。F、药物诱发性高钙血症使用维生素D是导致高钙血症的一个重要原因。诊断维生素D中毒有必要进行鉴别诊断，并获取高钙血症、氮质血症以及贫血病人服用维生素D史。如果停止服用维生素D，肾脏疾病是可以逆转的。维生素D过多的特征是高血清25-(OH)-D、高钙血症、高钙尿以及高磷血症，但是骨化三醇水平正常且甲状旁腺激素受抑制。我们见到的维生素D代谢物的形式是25-(OH)-D不受调节所产生的，不是由于PTH被抑制以及高磷血症时肾中1-羟化酶的活性受抑制的情况。噻嗪类利尿剂增强肾小管对钙的重吸收，可能会导致轻度的高钙血症。通常，噻嗪类药物的利尿治疗而导致的高钙血症可能会掩盖机体其他