生化分析仪注册技术审查指导原则(2016年修订版)

——154—附件7生化分析仪注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对生化分析仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对生化分析仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中使用液体试剂以紫外—可见光分光光度法对各种样品进行定量分析的生化分析仪，管理类代号为6840。本指导原则不包括具有诊断、统计功能软件、电解质模块的—155——生化分析仪。二、技术审查要点（一）产品名称的要求生化分析仪产品的命名应符合国家关于医疗器械命名规则的要求，采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，一般分为半自动生化分析仪和全自动生化分析仪。命名原则如下：自动化程度+生化分析仪（二）产品的结构和组成半自动生化分析仪按吸收池型式可分为固定式或流动式；单色装置分为滤光片式、光栅式、固定发光器件或其他等效方式。组成一般包括光源、单色装置、吸收池、检测器、温控装置、显示装置和控制单元等。全自动生化分析仪的结构一般按吸收池的型式分为分立式或流动式；按单色装置分为滤光片式（干涉滤光片或吸收滤光片）、光栅式、固体发光器件或其他等效方式；按光路型式分为前分光或后分光；按比色容器类型分为循环使用式或一次性使用式。仪器组成一般由光电比色部分、进样系统、控制单元、数据处理系统、清洗系统等组成。产品图示举例：图1全自动生化分析仪图2全自动生化分析仪——156—图3全自动生化分析仪图4半自动生化分析仪图5半自动生化分析仪图6半自动生化分析仪图7全自动生化分析仪结构图—157——（三）产品工作原理/作用机理生化分析仪的设计理论依据：根据物质在紫外、可见光区产生的特征吸收光谱和朗伯比尔定律的原理，用未知浓度的样品与已知浓度标准物质比较或根据摩尔吸光系数方法进行定量分析。工作原理主要为以一束单色光/白光射入被检测液体，透过被测液体的光信号被检测后转换成电信号，对该信号进行适当转换及运算处理，参照标准曲线，从而可得到被测液体的浓度。因该产品为非治疗类医疗器械，故本指导原则不包含产品作用机理的内容。（四）注册单元划分的原则和实例同一注册单元考虑的范围：对同一种吸收池类型、同一种单色装置、同一种光路形式、同一种比色容器类型，可考虑归入同一注册单元。（五）产品适用的相关标准目前与生化分析仪产品相关的常用标准如下：表1相关产品标准GB/T191—2008包装储运图示标志GB4793.1—2007测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分：通用要求GB4793.9—2007测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第9部分：实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求GB4943—2011信息技术设备安全第1部分：通用要求GB/T14710—2009医用电器环境要求及试验方法YY/T0014—2005半自动生化分析仪——158—YY/T0316—2008医疗器械风险管理对医疗器械的应用GB/T29791.3—2013体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第3部分：专业用体外诊断仪器YY0648—2008测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求YY/T0654—2008全自动生化分析仪GB/T18268.1—2010测量、控制和实验室用的电设备电磁兼容性要求第1部分：通用要求GB/T18268.26—2010测量、控制和实验室用的电设备电磁兼容性要求第26部分：特殊要求体外诊断（IVD）医疗设备上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写技术要求时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对技术要求中是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用标准中的条款要求，是否在技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。—159——如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症供定量分析血清、血浆、尿液、脑脊液等样本的临床化学成分。该产品无禁忌症。（七）产品的主要风险及研究要求1.生化分析仪的风险管理报告应符合YY/T0316—2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括：（1）与安全性有关特征的判定可参考YY/T0316—2008附录C。（2）危害分析是否全面可参考YY/T0316—2008附录E。（3）风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T0316—2008附录F、G、J、H。生化分析仪的初始可预见性危害主要存在于产品的设计、生产和使用环节。如产品设计方面的初始可预见危害主要有：电能危害、生物不相容性（容器材料对样本的影响等）、检测和报警参数的范围和精度设置等等；生产方面的初始可预见危害主要有：不合格材料、部件的非预期使用（采购或供方控制不充分），部件焊接、粘合和连接的不完整（制造过程控制不充分）等等；使用的初始可预见危害主要有：未限制非预期使用，未限制使用环境及人员，未告知正确使用、维护、保养设备的方法等导致设备不能正常使用等。——160—以下依据YY/T0316—2008的附录E（表E.2）从九个方面提示性列举了生化分析仪可能存在的初始危害因素，提示审查人员可从以下方面考虑。表2产品主要初始危害因素通用类别初始事件和环境示例不完整的要求设计参数的不恰当规范：可触及金属部分、外壳、信号输入/输出部分等与带电部分隔离/保护不够，电介质强度不够，导致对电击危险防护不够，可能对使用者造成电击危害；带脚轮设备锁定不良，移动式设备易翻倒，设备支撑件强度不足，设备面、角、边粗糙，对飞溅物防护不够等可能对使用者造成的机械损伤等；显示器辐射可能对操作者产生危害；电磁兼容性不符合要求，导致设备自身不能正常工作或干扰其他设备的正常工作。运行、性能要求不恰当规范：各种参数正常范围设计的依据、各种参数报警设定值设计的依据、确保可靠报警采取的措施等。使用过程中可能涉及的对人体有危险性的样本、试剂、清洗液等的生物安全性问题。服务中的要求不恰当规范：使用说明书未对设备维护、保养方式、方法、频次进行说明，导致设备不能正常使用等。—161——通用类别初始事件和环境示例寿命的结束：使用说明书未对设备/附件的使用寿命和贮藏寿命进行规定，导致设备/附件超期非正常使用导致吸光度异常等，安全性能出现隐患等。制造过程制造过程更改的控制不充分：控制程序修改未经验证，导致设备性能参数指标不符合标准要求等。制造过程的控制不充分：生产过程关键工序控制点未进行监测，导致部件或整机不合格等。供方的控制不充分：外购、外协件供方选择不当，外购、外协件未进行有效进货检验，导致不合格外购、外协件投入生产等。运输和贮藏不恰当的包装：产品防护不当导致设备运输过程中损坏等。不适当的环境条件：在超出设备规定的贮藏环境（温度、湿度、压力）贮藏设备，导致设备不能正常工作等。环境因素物理学的（如热、压力、时间）：过热环境可能导致设备不能正常工作等。化学的（如腐蚀、降解、污染）：可能造成仪器管道的污染、阻塞、不同检测项目的相互干扰等。——162—通用类别初始事件和环境示例电磁场（如对电磁干扰的敏感度）：抗电磁干扰能力差，特定环境设备工作不正常等。不适当的能量供应：设备的供电电压不稳定，导致设备不能正常工作或损坏等。清洁、消毒和灭菌未对清洗过程确认或确认程序不规范：使用说明书中推荐的清洗方法未经确认，不能对容器、管道进行有效的清洗等。处置和废弃没提供信息或提供信息不充分：未在使用说明书中对一次性使用配件的处置和废弃方法进行说明，或信息不充分；未对检测中使用残留的或产生的废液的处理方法进行说明等。配方生物相容性：与人体可能接触的一次性耗材、患者样本、试剂等选择不当可致过敏等反应；等等。与不正确配方有关的危害的警告不足等。人为因素设计缺陷引发可能的使用错误，如：易混淆的或缺少使用说明书：包括图示符号说明不规范、操作使用方法不清楚、技术说明不清楚、未规定一次性使用消耗性材料采购要求、清洁方法不明确及清洁消毒不当、不适当的操作说明等。—163——通用类别初始事件和环境示例器械的状态不明确或不清晰：预热不充分等。设置、测量或其他信息的显示不明确或不清晰：如相互干扰的两项测试未分开设置等。错误显示结果：公式错误导致测量结果显示错误等。控制与操作不对应，显示信息与实际状态不对应：试剂或样本的使用错误等。由缺乏技术的/未经培训的人员使用：使用者/操作者未经培训或培训不足，不能正确使用和维护保养设备等。副作用警告不充分：试剂或样本的潜在危险性等。不正确的测量和其他计量方面的问题：测量、计量不正确，致评估、诊断失误等。一次性使用器械的多次使用或不按制造商推荐的要求采购一次性使用的器械。维护和校正不当，引起的不能正常发挥使用性能。失效模式由于老化、磨损和重复使用而致功能退化：多次使用的比色杯因长期使用、清洗、使用磨损等原因致老化、破损致吸光度偏离等。——164—2.生化分析仪的研究要求根据所申报的产品，提供适用的研究资料。（1）产品性能研究应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容、辐射安全）以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。（2）产品有效期和包装研究有效期的确定：应当提供产品有效期信息及确定依据。包装及包装完整性：应当提供产品包装的信息及确定依据。（3）软件研究软件研究参见《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的相关要求。含有软件的产品，应当提供一份单独的医疗器械软件描述文档，内容包括基本信息、实现过程和核心算法，详尽程度取决于软件的安全性级别和复杂程度，编写可参照《医疗器械软件注册申报资料指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号）中“三，软件描述文档”的要求。同时，应当出具关于软件版本命名规则的声明，明确软件版本的全部字段及字段含义，确定软件的完整版本和发行所用的标识版本。（4）其他资料证明产品安全性、有效性的其他研究资料。（八）产品技术要求应包括的主要技术指标产品技术要求的审查是产品主要技术性能指标审查中最重要的环节之一。—165——本条款给出需要考虑的产品基本技术性能指标，给出的定量要求参考了相应的国家标准、行业标准，企业可以根据自身产品的技术特点制定相应的技术要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的有关要求。●半自动生化分析仪1．波长准确度与重复性（1）准确度偏倚：不超过±3nm；（2）重复性：不超过1.5nm（适用于旋转光栅式分析仪）；（3）半宽度：不超过12nm。2．杂光杂光应不大于0.5%（或吸光度不小于2.3）。3．吸光度线性（1）吸光度在（0.2，0.5]范围内，偏倚不超过±5%；（2）吸光度在（0.5，1.0]范围内，偏倚不超过±4%；（3）吸光度在（1.0，1.8]范围内，偏倚不超过±2%。4．分析仪的重复性分析仪重复测量的变异