生化遗传学.

第一节分子病•分子病：由于基因突变导致蛋白质分子结构或合成量异常所引起的一类功能障碍性疾病•狭义：一般指非酶蛋白质在质或量上的遗传性异常所引起的一类疾病。两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念基因突变多肽链质或量改变蛋白质的分子结构或合成量异常机体功能障碍分子病和遗传性酶病长期以来，人们认为单基因病是有点突变引起（包括绝大多数单基因病：白化病、PKU等），但某些单基因病由动态突变引起（如：脆性X综合征、Huntington舞蹈病等）内容•血红蛋白病•血浆蛋白病•受体病•结构蛋白缺陷病•膜转运蛋白病一、血红蛋白病（Hemoglobinpathy)血红蛋白分子合成异常引起的疾病（血红蛋白组成：血红素（Heme)＋珠蛋白(globin)）包括：血红蛋白病——珠蛋白结构异常珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）——珠蛋白合成量改变(一)α珠蛋白基因簇人类珠蛋白基因簇1215’3’16p13.33~p13.11(二)β珠蛋白基因簇11p15.5εGAψ1δβ5’3’人类珠蛋白基因簇错义突变引发疾病——镰形红细胞贫血•1.镰形细胞贫血症（ＨbＳ）（AR）发病机制镰型红细胞临床症状•1、镰变细胞变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形，受挤压时易破裂，导致溶血性贫血•2、镰变细胞引起血黏性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺血，甚至坏死，产生全身性骨胳痛、腹痛、骨胳增生障碍、脾肿大等•3、ＨbＳ纯合体表现为镰形细胞贫血，杂合体多不表现临床症状，但在氧分压低的情况下可引起红细胞镰变。•（本病多见于黑人，多在成年前死亡）2.血红蛋白M病(HemoglobinMDisease)又称高铁血红蛋白病•遗传学AD•发病机制•（α87His，β92His）（α58His，β63His）中•His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变•成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响•携氧能力。•临床表现•血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀3.珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)分类珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）：链合成不足或缺陷珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）：链合成不足或缺陷珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）•遗传学常染色体不完全显性•一条16号染色体上缺失一个α基因——α+地贫；缺失两个α基因——α0地贫HbBart’s胎儿水肿综合症（α0/α0）血红蛋白H病（α0/α+）标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA或α+/α+）静止型α地中海贫血（α+/αA）2121①HbBart胎儿水肿综合症（α0/α0）临床表现：胎儿水肿，死胎或新生儿死亡②HbH病（α0/α+）临床表现：中度贫血，有黄疸，脾大。③标准型珠蛋白生成障碍性贫血（α0/αA或α+/α+）临床表现：轻度低色素性小细胞血象④静止型珠蛋白生成障碍性贫血（α+/αA）一般无临床症状。按临床症状分类：重型贫血（β0/β0及β0/β+）：严重的进行性溶血性贫血，发育障碍，肝脾肿大，地中海特征性面容（鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等）；由于组织缺氧可导致骨质疏松，刺激骨髓增生。轻型贫血（β0/βA及β+/βA）：轻度贫血，黄疸，脾大，低色素。中间型（β+/β+及β+/δβ+）为变异型的纯合子或双重杂合子，介于重型和轻型之间。珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）二、血浆蛋白病(PlasmaProteinDisease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）•发病原因：凝血因子发生遗传性异常•临床表现：遗传性凝血障碍•分类：血友病A（常见），血友病B（常见），血友病C（不常见），血管性假血友病（不常见）。1.血友病A（hemophilia,甲型血友病或第Ⅷ因子缺乏症）•遗传学和发病原因：XR，凝血因子Ⅷ遗传性缺乏所致•临床症状：①重型：出生后即发病，轻微创伤后流血不止或反复自发性的缓慢持续出血。体表、体内任何部分均可出血，可在皮肤、黏膜、肌肉、关节腔等器官形成血肿。•②中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显•③轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少关节腔因多次出血而致关节肿大携带血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血发病机制凝血因子Ⅸ缺乏或其凝血功能降低所致（FⅨ基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的FⅨ由415个氨基酸构成。）2.血友病B遗传方式XR临床表现大片段基因缺失→血浆中FⅨ抗原水平甚低或完全没有→严重的血友病B点突变：无义突变→重型血友病B错义突变→不同程度的血友病基因诊断RFLPs连锁分析法Southern印迹杂交分析------大片段缺失3.血友病C（HemophiliaC）血友病C是血浆第Ⅺ凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。4.VonWillebrandDisease（血管性假血友病,AD或AR）vWF因子（血管性假血友病因子）缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52个外显子。vWF由血管内皮细胞分泌，为Ⅷ凝血因子的载体，并可增强Ⅷ因子的稳定性。vWF缺乏会降低Ⅷ凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。三、受体病(ReceptorDisease)家族性高胆固醇血症(familiarhypercholesterolemia)遗传学本病为常染色体显性遗传，LDL（低密度脂蛋白）受体（是一种糖蛋白）基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。LDL受体功能:（1）讲LDL吞入细胞，满足细胞需要；（2）从血液中运走LDL，以保证血液中LDL含量正常症状：血浆中胆固醇含量特异性升高，尤其是LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）。（2）家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于眼睑处形成角膜弓（老年环）（1）增高的胆固醇沉积在血管壁上造成动脉粥样硬化，引起冠心病、心肌梗死等心血管疾病（3）沉积在关节、皮肤、肌腱等组织，形成黄色脂肪瘤四、结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致胶原蛋白病(inheriteddisordersofcollagen)、肌营养不良症(musculardystrophy)等胶原蛋白病（InheritedDisordersofCollagen）胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条α链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸类型：10多种胶原基因定位：Proα1(Ⅰ)：17q21.3-q22Proα2(Ⅰ)：7q21-q22.1Proα1(Ⅱ)：12q14.3Proα1(Ⅲ)：2q21-q32.3Proα1(Ⅳ)、Proα2(Ⅳ)：13q34Proα2(Ⅴ)：2q31-q32.3Proα1(Ⅵ)、Proα2(Ⅵ)：21q22.3Proα3(Ⅵ)：2q37成骨不全(OsteogenesisImperfecta)遗传学常染色体显性遗传（AD）Ⅰ型胶原异常所致具有遗传异质性成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷Ⅰ型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50突变致Proα1(Ⅰ)mRNA合成量下降Ⅱ型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡ADⅠ型胶原结构变异(特别是羟基端编码甘氨酸的密码子突变(包括α1或α2基因)Ⅲ型进行性畸变：进行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉丧失ADⅠ型胶原结构变异(特别是氨基端)同Ⅱ型Ⅳ型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同Ⅲ型①同Ⅱ型②α2基因外显子跳跃突变Ehlers-Danlos综合征（埃莱尔-当洛综合征、埃-当综合征）又称先天性结缔组织发育不全综合征遗传学遗传异质性，AD或AR病理改变皮肤组织中的真皮层结缔组织增加，胶原纤维的走行不规则并发生断裂。病变类型及分子机制Ⅰ型：编码Ⅴ型胶原纤维的α1链胶原基因COL5A1、COL5A2突变Ⅳ型：COL3A1基因突变Ⅵ型：赖氨酰羟化酶基因突变Ⅶa型：COL1A1缺陷Ⅶb型：COL1A2缺陷Ⅶc型：前胶原N-肽酶缺陷临床症状•具有3大主征，即皮肤及血管脆弱；皮肤弹性过强，可牵引出很长的皮襞，皮肤变薄；关节活动度过大，可做自动、被动的关节过度伸屈。常继发感染，有时可合并先天性心脏病。•并发症：合并先天性心脏病，常继发感染。Ehlers-Danlos综合征Ehlers-Danlos综合症Ehlers-Danlos综合征肌营养不良（MuscularDystrophy)常见类型1、Duchenne型肌营养不良症（DMD，XR），又称假肥大型肌营养不良2、Becker型肌营养不良症（BMD），又称良性(轻症)肌营养不良症，临床表现与1相似，但起病较晚、进展缓慢、预后较好的一种新的性连锁遗传肌营养不良症。•症状•进行性加重的肌无力和支配运动的肌肉变性•几乎仅见于男孩，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，呈特殊的“鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立。亦可见于肢近端肌肉、股四头肌及臂肌。一般5岁后症状开始明显，大多数10岁后丧失独立行走能力20岁前大多出现咽喉肌肉和呼吸肌无力，声音低微，吞咽和呼吸困难，很易发生吸入性肺炎等继发感染死亡，BMD症状较轻，可能存活至40岁左右。遗传学DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5´端或中央区缺失突变→dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。五、膜转运蛋白病发病原因:由细胞膜的载体蛋白缺陷致使一些小分子物质进出细胞产生障碍，从而影响了物质的正常代谢而引起的疾病。典型病例：肝豆状核变性（hepatoholenticulardegeneration,AR）胱氨酸尿症(cystinuria,AR)囊性纤维样变(cysticfibrosis,CF)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenitalglucose-galactosemalabsorption,AR)等10多种1.肝豆状核变性(AR)•发病原因：细胞膜上与铜转运相关的载体蛋白ATP7B的缺陷，导致铜不能及时从细胞中清除，铜在组织中沉积导致毒害作用。•临床症状：多发于青少年，40%以肝损伤为主，40%以神经症状为主，约20%出现精神症状。肝豆状核变性2.胱氨酸尿症(AR)•发病原因：患者的肾小管及小肠粘膜上皮细胞的膜转运蛋白缺陷。肾小管对胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的运转存在特异缺陷使肾小管对肾小球滤出的原尿中四种氨基酸的重吸收发生障碍，致使患者血浆中这四种氨基酸的含量低于正常值，而尿中含量却增高。•临床症状：因胱氨酸不易溶于水饱和后结晶析出，形成尿路结石，并由此引发尿路感染和肾绞痛。3.囊性纤维样变北美洲白人中最常见遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变发病机制和临床表现机制：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除→→积滞在导管和腺泡中→→阻塞和感染症状累及呼吸道：要为干咳，痰黏稠不易咳出，以后呈阵发性咳嗽，痰量增多，有胸闷、憋气及呼吸困难等缺氧表现汗腺：汗液中NaCl含量增高男性患者伴先天性双侧输精管缺如囊性纤维样变第二节遗传性酶病是指编码酶蛋白的基因突变引起酶合成障碍，使机体的代谢过程不能正常进行而引起的疾病。遗传性酶病（遗传性代谢病）（先天性代谢缺陷）酶活性降低或缺乏的原因酶完全不能合成——酶缺乏酶结构异常→功能性缺乏酶稳定性↓→酶降解速率↑改变酶与辅助因子结合的部位结构基因突变酶活性↓调控基因变异→酶合成数量↓一、遗传性酶病的发病机理ECD终产物ABCEAA底物BEBC中间产物基因酶代谢途径mRNAE物质产生代谢底物和中间产物积累，代谢终产物缺乏，代谢旁路产物生成人体