第7章白细胞分化抗原

1第七章白细胞分化抗原和黏附分子免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触和通过分泌细胞因子或其他生物活性分子介导的作用。免疫细胞之间相互识别的分子基础是表达于细胞表面多种多样的功能分子，包括细胞表面的多种抗原、受体和黏附分子等。有些细胞表面功能分子也称为细胞表面标记（cellsurfacemarker）。第一节人白细胞分化抗原一、人白细胞分化抗原的概念（一）白细胞分化抗原的概念白细胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen）主要是指造血干细胞在分化成熟为不同谱系（lineage）、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。白细胞分化抗原除表达在白细胞外，还表达在红系和巨核细胞/血小板谱系，并广泛分布于许多非造血细胞如血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等。显然，白细胞分化抗原并非指只表达在白细胞表面的分子。白细胞分化抗原大都是跨膜的糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区；有些白细胞分化抗原是以糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol,GPI）连接方式，锚定在细胞膜上。少数白细胞分化抗原是碳水化合物。根据人白细胞分化抗原胞膜外区结构特点，可分为不同的家族（family）或超家族（superfamily）。常见的有免疫球蛋白超家族（IgSF）、细胞因子受体家族、C型凝集素超家族、整合素家族、肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）和肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）等。（二）CD的概念应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD（clusterofdifferentiation）。在许多情况下，抗体及其识别的相应抗原都用同一个CD编号，在阅读教科书和文献时需加注意。人CD的编号已从CD1命名至CD350，可大致划分为14个组（表71），有关CD分子的主要特征参见本书附录Ⅱ。2表71人CD分组（2005年）分组CD分子（举例）T细胞CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD28、CD152（CTLA4）、CD154（CD40L）、CD278（ICOS）B细胞CD19、CD20、CD21、CD40、CD79a（Ig）、CD79b（Ig）、CD80（B71）、CD86（B72）髓样细胞CD14、CD35（CR1）、CD64（FcRⅠ）、CD284（TLR4）血小板CD36、CD41（整合素Ⅱb）、CD51（整合素v）、CD61（整合素3）、CD62P（P选择素）NK细胞CD16（FcRⅢ）、CD56（NCAM-1）、CD94、CD158（KIR）、CD161（NKR-P1A）、CD314（NKG2D）、CD335（NKp46）、CD336（NKp44）、CD337（NKp30）非谱系CD30、CD32（FcRⅡ）、CD45RA、CD45RO、CD46（MCP）、CD55（DAF）、CD59、CD279（PD-1）黏附分子CD11aCD11c、CD15s（sLex）、CD18（整合素2）、CD29（整合素1）、CD49aCD49f、CD54（ICAM-1）、CD62E（E选择素）、CD62L（L选择素）细胞因子/趋化因子受体CD25（IL-2R）、CD95（Fas）、CD178（FasL）、CD183（CXCR3）、CD184（CXCR4）、CD195（CCR5）内皮细胞CD106（VCAM-1）、CD140（PDGFR）、CD144（VE钙黏蛋白）碳水化合物结构CD15u、CD60aCD60c、CD75树突状细胞CD83、CD85（ILT/LIR）、CD206（苷露糖受体）干细胞/祖细胞CD34、CD117（SCF受体）、CD133、CD243基质细胞CD331CD334（FGFR1FGFR4）红细胞CD233CD242（多种血型抗原和血型糖蛋白）注：（1）CD分子14个组划分的特异性是相对的，实际上，许多CD抗原组织细胞分布较为广泛。此外，有的CD抗原可从不同分类角度归入不同组，如某些属于T细胞、B细胞、髓样细胞或NK细胞组的CD抗原实际上也是黏附分子。（2）表中某些CD分子后加了括号，列出其相应的分子名称，以便联系本书中相应章节的内容。二、人白细胞分化抗原的功能人白细胞分化抗原按其执行的功能，主要可分为受体、共刺激（或抑制）分子以及黏附分子等，其中受体可包括特异性识别抗原受体及其辅助受体、模式识别受体（pattern-recognitionreceptor,PRR）、细胞因子受体、补体受体，NK细胞受体以及IgFc受体等。有关人白细胞分化抗原的主要功能见表72、图7-1和图7-2。有关TCR、BCR、NK细胞受体、PRR、补体受体和细胞因子受体等内容在本书相关章节中介绍。3图71免疫细胞膜分子参与免疫系统中常见的细胞间相互作用图72免疫系统中常见可溶性生物活性介质与相应受体的结合表72与免疫功能相关的CD分子（举例）表面分子的种类主要分布细胞CD分子及其参与的功能细胞受体T细胞受体（TCR）复合物及其辅助受体T细胞CD3参与TCR信号转导，CD4和CD8辅助TCR识别抗原，参与信号转导B细胞受体（BCR）复合物及其辅助受体B细胞CD79a和CD79b参与BCR信号转导，CD19/CD21/CD81复合物辅助BCR识别抗原，参与信号转导NK细胞受体NK细胞CD94、CD158~CD161、CD226、CD314（NKG2D）和CD335-CD337（NCR1-NCR3）等，调节NK细胞杀伤活性，参与信号转导补体受体（CR）吞噬细胞CR1~CR4（分别为CD35、CD21、CD11b/CD18和CD11c/CD18），参与调理吞噬、活化免疫细胞IgFc受体（FcR）吞噬细胞，DC，NK细胞，B细胞肥大细胞IgGFc受体（CD64、CD32、CD16）、IgAFc受体（CD89）、IgEFc受体（FcRⅠ、CD23），参与调理吞噬、ADCC和超敏反应细胞因子受体广泛包括多种白细胞介素受体、集落刺激因子受体、肿瘤坏死因子超家族受体、趋化因子受体等，介导细胞因子刺激后的信号转导，参与造血以及细胞活化、生长、分化和趋化等模式识别受体（PRR）吞噬细胞，DCTLR-1~TLR11（CD281~CD291），参与固有免疫，感应危险信号死亡受体广泛TNFRⅠ（CD121a）、Fas(CD95)等，分别结合TNF和FasL，诱导细胞凋亡黏附分子共刺激分子T细胞，B细胞APCT细胞（CD40L）-B细胞（CD40），T细胞（CD28，CTLA-4）-APC（CD80，CD86），参与T细胞活化和T-B细胞间协作归巢受体和地址素白细胞，内皮细胞白细胞（LFA-1即CD11a/CD18）-内皮细胞（ICAM-1/CD54），初始T细胞（L-选择素）-高内皮微静脉（CD34等），参与淋巴细胞再循环和炎症第二节黏附分子细胞黏附分子（celladhesionmolecules，CAM）是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）间相互接触和结合分子的统称。黏附分子以受体配体结合的形式发挥作用，使细胞与细胞间或细胞与基质间发生黏附，参与细胞的识别，细胞的活化4图73整合素分子的基本结构示意图和信号转导，细胞的增殖与分化，细胞的伸展与移动，是免疫应答、炎症发生、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等一系列重要生理和病理过程的分子基础。黏附分子与CD分子是从不同角度来命名。黏附分子是以黏附功能来归类，其配体有膜分子、细胞外基质以及血清䓁体液中的可溶性因子和补体C3片段。CD分子范围十分广泛，其中包括了黏附分子组，因此大部分黏附分子已有CD的编号，但也有部分黏附分子尚无CD编号。黏附分子根据其结构特点可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、黏蛋白样血管地址素、钙黏蛋白家族等，此外还有一些尚未归类的黏附分子。有关免疫球蛋白超家族中某些常见的黏附分子如CD4、CD8、CD22、CD28、CTLA-4、ICOS、ICAM-1、CD80和CD86等在本书相应章节中加以介绍。本节简要介绍整合素家族和选择素家族。一、整合素家族整合素家族（integrinfamily）最初是因此类黏附分子主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体（integration）而得名。（一）整合素分子的基本结构整合素家族的成员都是由、两条链（或称亚单位）经非共价键连接组成的异源二聚体。、链共同组成识别配体的结合点（图73）。（二）整合素家族的组成整合素家族中至少有17种亚单位和8种亚单位，以含有亚单位的不同可将整合素家族分为8个组（1组~8组）。同一个组不同成员中，链均相同，链不同。大部分链结合一种链，有的链可分别结合两种或两种以上的链。已知链和链之间有24种之多的组合形式。表7-3列举了整合素家族1、2、3三个组中某些成员的结构、分布、相应配体和主要功能。（三）整合素分子的分布整合素分子在体内分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。某些整合素的表达有显著的细胞类型特异性，如白细胞黏附受体组（2组）主要分布于白细胞，gpⅡbⅢa分布于巨核细胞和血小板。整合素分子的表达水平可随细胞活化和分化状态发生改变。5表73整合素家族1、2、3组中某些成员的主要特征(举例)分组成员举例/亚单位分子量(kDa)亚单位结构分布配体主要功能VLA组(1组)（有12个成员）VLA4150/130(CD49d/CD29)41淋巴细胞，胸腺细胞单核细胞，嗜酸性粒细胞FN,VCAM1MAdCAM1参与免疫细胞黏附，为T细胞活化提供协同刺激信号白细胞黏附受体组(2组)（有4个成员）LFA1180/95(CD11a/CD18)L2淋巴细胞，髓样细胞ICAM1,2,3为T细胞活化提供协同刺激信号，参与淋巴细胞再循环和炎症Mac1（CR3）170/95(CD11b/CD18)M2髓样细胞，淋巴细胞iC3b,FgICAM1参与免疫细胞黏附、炎症和调理吞噬血小板糖蛋白组(3组)（有2个成员）gpⅡbⅢa125+22/105(CD41/CD61)IIb3血小板，内皮细胞巨核细胞Fg,FN,vWFTSP血小板活化和凝集注：Fg(fibrinogen)：血纤蛋白原；FN(fibronectin)：纤连蛋白；iC3b：灭活C3b片段；ICAM1(2,3)(intercellularadhesionmolecule1,2,3)：细胞间黏附分子1(2,3)；LFA1(lymphocytefunctionassociatedantigen-1)：淋巴细胞功能相关抗原1；MAdCAM-1(mucosaladdressincelladhesionmolecul1)：黏膜地址素细胞黏附分子1；TSP（thrombospondin）：血小板反应蛋白；VCAM1(vascularcelladhesionmolecule1)：血管细胞黏附分子1；VLA(verylateantigen)：迟现抗原；vWF（vonWillebrandfactor）：威勒布兰德因子。二、选择素家族选择素家族（selectinfamily）成员有L-选择素、P-选择素和E-选择素，在白细胞与内皮细胞黏附，炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。（一）选择素分子的基本结构选择素为跨膜分子，选择素家族各成员胞膜外区结构相似，均由C型凝集素样（CL）结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调节蛋白（CCP）结构域组成。其中CL结构域可结合某些碳水化合物，是选择素结合配体部位。选择素分子胞质区与细胞骨架相连。（图7-4）（二）选择素家族的组成选择素家族有L选择素（CD62L）、P选择素（CD62P）和E选择素（CD62E）三个成员，L、P