生物制剂银屑病

1生物制剂治疗银屑病的研究进展张倩2012-03-282银屑病免疫机制T细胞介导的细胞免疫主要的细胞免疫过程包括：1.抗原诱导郎格罕细胞(LC)成熟2.T淋巴细胞活化、分化和增殖3.活化的记忆-效应T淋巴细胞迁移到皮肤并在病灶区内诱导产生炎症因子和趋化因子，从而发生级联反应，最终导致角质形成细胞(KC)异常增殖和血管内皮细胞的变化。其中心环节是致病的记忆-效应T淋巴细胞在病变皮肤内的异常浸润和1型细胞因子（如TNF-α等）的生物学作用。3生物制剂一系列能够用于修饰正常或病理性细胞免疫反应的分子。4生物制剂治疗银屑病的机制①抑制T细胞过度活化，减少位于局部或全身血液循环中的异常T细胞数量②阻断T淋巴细胞与抗原递呈细胞间的相互作用，抑制T细胞活化、增殖与迁移③纠正异常的细胞免疫状态，恢复Thl／Th2细胞因子的平衡状态，阻断炎症细胞因子活性5生物制剂的适应症中、重度慢性斑块型银屑病系统应用免疫抑制剂存在禁忌症，或出现严重副作用必须停止使用银屑病按皮损面积占体表面积分级：2%～10%轻度中度重度6用于治疗银屑病的生物制剂1.肿瘤坏死因子抑制剂：依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗2.抑制T细胞活化的生物制剂：阿法西普、依法利珠3.抗IL-12和IL-23抗体：Ustekinumab7依那西普（etanercept）——益赛普一种重组人TNF-α与IgGFc段形成的融合蛋白，通过竞争性抑制TNF-α与细胞表面受体的结合而拮抗内源性TNF-α的作用2004年美国FDA批准依那西普用于治疗成人中、重度斑块状银屑病国内批准的适应证为RA、AS和银屑病8用法和疗程益赛普是蛋白质，口服无效，常采用皮下注射推荐用法为：50mg皮下注射，每周2次，3个月后给予维持剂量每周1次50mg开始用益赛普治疗的患者，如果连用12周后无疗效，应该终止治疗9益赛普不良反应⒈一般反应：①注射部位反应②疲乏、头痛、皮疹、皮肤血管炎、结节性红斑⒉感染：上呼吸道感染最常见。因可诱发结核病，常表现为肺外或播散性结核，在开始应用此类药物前需作结核菌纯蛋白衍生物(PPD)皮肤试验。⒊引起或加重银屑病10益赛普不良反应⒋肿瘤：通过临床试验和用药后的观察结果不支持依那西普类TNF-α阻断剂会增加恶性肿瘤的危险，然而因65岁以上老年人发生淋巴瘤的危险增加3倍，因此对这些人群治疗时应密切注意淋巴瘤发生的危险。⒌狼疮样症候群：可伴发自身抗体的发生。已有在抗TNF-α药物治疗时个别狼疮样综合征的病例报告(系统性和皮肤红斑性狼疮)。在抗TNF-α治疗时发生的狼疮样综合征在中断治疗后可消失⒍系统性血管炎、急性粒细胞性白血病11英夫利昔单抗(infliximab)英夫利昔单抗(infliximab)是一种抗TNF-α的鼠-人嵌合单克隆抗体，由鼠IgGFab段与人类IgGFc部分嵌合组成，能与可溶性及细胞膜表面的TNF-α结合，阻断TNF-a与细胞表面的TNF受体p55和p57蛋白结合，使TNF-a丧失生物活性。12英夫利昔单抗(infliximab)推荐用法：5mg／kg，静脉点滴，给药时间为第0，2，6周，以后每8周1次Gottlieb等研究中，3次静脉滴注英利昔单抗后随访20周，在10周时获PASl75疗效的患者比例最高，5mg／kg组维持至14周开始下降，3mg／kg组10周后下降。13阿达木单抗一种抗TNF-α的全人源性IgG1单克隆抗体，与TNF-α特异性高效结合，和英利昔单抗相比，阿达木单抗免疫源性低，刺激机体产生中和性抗体的能力减弱。推荐用法：起始剂量80mg，皮下注射，第2周40mg，以后每2周40mg14阿法西普首个获得美国FDA批准用于治疗银屑病的生物制剂。与T细胞上的共刺激分子CD2结合，阻断T细胞活化，诱导效应性T细胞凋亡。15阿法西普Lebwohl等对507例患者进行临床试验，阿法西普或安慰剂15mg，每周1次肌注，共12周。第12周，PASI评分达到PASI75治疗组显著高于对照组相对于其他生物制剂，阿法西普疗效持久，但起效缓慢，有效率较低，应用前景相对受限16依法利珠增加了进行性多灶性脑白质病(PML)的患病风险性。PML是一种进行性侵犯中枢神经系统的罕见病毒感染性疾病，死亡率高，截止2009年2月，FDA共收到了与依法利珠相关的4例PML患病报道，其中3例死亡。于2009年初，FDA停止了依法利珠的生产应用。17Ustekinumab人源化抗IL-12／IL-23单克隆抗体，与人类IL-12和IL-23的p40亚单位特异性结合，抑制IL-12和IL-23的生物活性，为新型靶向生物制剂2008年12月在加拿大首次上市，目前已在美国、英国等多个国家上市2009年9月获得美国FDA批准用于治疗银屑病18Ustekinumab优势单剂量临床疗效显著且起效迅速对本品治疗有反应的患者比率(PASI75)随治疗时问的延长而增加，约在开始治疗的6月后达到或接近最大反应率疗效不受患者疾病严重程度或其他疾病特性的影响，对各类病例几乎都有效。19Ustekinumab优势一项评价本品及高剂量依那西普两种生物制剂的研究，经PASI和PGA评估显示，治疗12周，本品对于中重度银屑病患者更具优势。与其他生物制剂比较，ustekinumab有效率较高，给药方法简便易行，每12周用药1次可使多数患者的疗效持续1年以上。20联合治疗*依那西普联合甲氨蝶呤(MTX)有报道：给予依那西普50mg，每周2次，联合阿维A10mg／d8周治疗而获临床痊愈*CatherJC，MenterA．Combiningtraditionalagentsandbiologicsforthetreatmentofpsoriasis[J]SeminCutanMedSurg，200521展望银屑病的发病机制尚不清楚生物制剂治疗银屑病虽有其优点，但其治疗疗效、与传统药的联合应用方案、及其远期疗效和不良反应尚需进一步研究、观察