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生物药剂学一、生物药剂学概述：1.生物药剂学:是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物效应三者之间相互关系的科学。2.药物的体内过程(ADME):(1)吸收是指药物从用药部位进入体循环的过程；(2)药物从体循环向各组织、器官或体液转运的过程称为分布；(3)药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化；(4)药物及其代谢物排出体外的过程称为排泄。☞药物的吸收、分布和排泄过程统称为转运，而分布、代谢和排泄过程称为处置，代谢与排泄过程称为消除。3.生物药剂学研究影响剂型体内过程的因素主要是剂型因素和生物因素:(1)剂型因素:①药物的某些化学性质②药物的某些物理性质③药物的剂型及用药方法④制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量⑤处方中药物的配伍及相互作用⑥制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等；(2)生物因素:①种族差异②性别差异③年龄差异④生理和病理条件的差异⑥遗传因素。4.生物药剂学的研究内容:(1)研究药物的理化性质对药物体内转运行为的影响；(2)研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；(3)根据机体的生理功能设计缓控释制剂；(4)研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计提供依据(5)研究新的给药途经与给药方法；(6)研究中药制剂的溶出度和生物利用度；(7)研究生物药剂学的试验方法。5.生物药剂学分类系统(BCS):根据药物的体外溶解性和肠壁通透性特征将药物分成4种类型：Ι类为高溶解性/高渗透性药物；ΙΙ类为低溶解性/高渗透性药物；ΙΙΙ类为高溶解性/低渗透性药物；ΙV类为低溶解性/低渗透性药物。6.微透析(MD)技术:P10二、口服药物的吸收：1.药物的吸收:是指药物从给药部位进入体循环的过程。2.生物膜性质:(1)膜的流动性；(2)膜结构的不对称性；(3)膜结构的半透性。3.膜转运途径:(1)细胞通道转运:药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程；(2)细胞旁路通道转运:是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。4.药物跨膜转运机制及特点:转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无(被动)不需要无膜孔转运无(被动)不需要无载体媒介转运促进扩散有(主动)不需要无主动转运有(主动)需要无膜动转运胞饮作用无(主动)需要有吞噬作用无(主动)需要有☞单纯扩散的特点:①脂溶性扩散(多数药物)；②顺浓度差(高→低)；③转运速率∝膜两侧浓度差；④非解离型脂溶性高，易转运；⑤受药物pKa/体液pH的影响；⑥非极性、解离度小或者脂溶性强的药物容易通过。☞被动转运的特点：①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；②不需要载体，膜对药物无特殊选择性；③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；④不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。☞主动转运的特点:①逆浓度梯度；②需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞产生的ATP提供；③需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；④转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关；⑤结构类似物能产生竞争性抑制作用；⑥受代谢抑制剂的影响；⑦有结构特异性和部位特异性。☞载体蛋白主要有离子载体和通道蛋白两种类型；主动转运可分为ATP驱动泵和协同转运两种；转运的药物为溶解物或液体称为胞饮，转运的物质为大分子或颗粒状物称为吞噬；5.胃肠道的结构与功能:由胃、小肠、大肠三部分组成P24-276.影响药物吸收的因素:一、生理因素：(1)消化系统因素:①胃肠液的成分与性质②胃排空和胃空速率③肠内运行④食物的影响⑤胃肠道代谢作用(2)循环系统因素:①胃肠血流速度②肝首过作用③肠肝循环④胃肠淋巴系统(3)疾病因素:①胃肠道疾病②其他疾病二、药物因素:(1)药物的理化性质:①药物的解离度②药物的脂溶性③药物的溶出(2)药物在胃肠道中的稳定性三、剂型与制剂因素:(1)剂型药物吸收:一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为:溶液剂＞混悬剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞包衣片(2)制剂与药物吸收:①制剂处方对药物吸收的影响②制剂工艺对药物吸收的影响。☞透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下，药物可产生生物转化，药物进入体循环前的降解或失活称为肝首过代谢或肝首过效应；☞肠肝循环:是指经胆汁排入肠道的药物，在肠道中又重新被吸收，经门静脉又返回肝脏的现象。☞经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。☞评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数(Ko/w)。☞影响溶出的药物理化性质:(1)药物的溶解度(2)粒子大小(3)多晶型(4)溶剂化物。→→多晶型中有稳定型、亚稳定型和无定型；药物在水中的溶解度和溶解的速度是以水合物＜无水物＜有机溶剂化物的顺序增加。7.较高的渗透性、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多量的水、较小的粒子以及延长药物在胃肠道的滞留时间等都可增加药物的吸收。8.ΙΙ类药物的制剂设计：为提高ΙΙ类药物的生物利用度，通常采取以下方法:(1)制成可溶性盐类(2)选择合适的晶型和溶媒化物(3)加入适量表面活性剂(4)用亲水性包合材料制成包合物(5)增加药物的表面积(6)增加药物在胃肠道内的滞留时间(7)抑制外排转运及药物肠壁代谢。9.溶出速率:是指在规定溶出介质中，片剂或胶囊剂等固体制剂中药物溶出的速度和程度。→→溶出速率的测定方法:转篮法、桨法、循环法和崩解仪法等。10.Caco2细胞模型:P64三、非口服药物的吸收:1.静脉注射:不存在吸收过程；2.肌内注射；3.皮下与皮内注射:注射容量仅为0.1-0.2ml，一般作为皮肤诊断与过敏试验。2.影响药物吸收的因素:(1)生理因素(2)药物的理化性质(3)剂型因素。3.皮肤附属器:包括毛囊、汗腺、皮脂腺等。4.影响药物经皮渗透的因素:(1)生理因素(2)剂型因素(3)透皮吸收促进剂(4)离子导入技术的应用(5)超声导入技术的应用5.口腔黏膜给药的优点主要有:能避开肝首过效应，无胃肠道的降解作用，给药方便，起效迅速，无痛无刺激，患者耐受性好。6.鼻腔给药的主要优点有:①鼻粘膜内血管丰富，鼻粘膜渗透性高，有利于全身吸收②可避开肝首过作用、消化道内代谢和药物在胃肠液中的降解③吸收程度和速度有时可与静脉注射相当④鼻腔内给药方便易行。☞影响鼻粘膜吸收的因素:(1)生理因素:①吸收途径:鼻黏膜吸收途径包括经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道②鼻腔pH③鼻腔血液循环④鼻腔分泌物⑤纤毛运动(2)剂型因素:①药物的脂溶性和解离度②药物的相对分子量和离子大小③吸收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收。7.肺部给药的优点:肺部给药的吸收面积大，肺泡上皮细胞膜薄，渗透性高；吸收部位的血流丰富，酶的活性相对较低，能够避免肝脏的首过效应，生物利用度高。☞影响药物吸收的因素:(1)药物粒子在气道中的沉积(2)生理因素(3)剂型因素:①药物的理化性质②制剂因素。8.直肠给药影响吸收的因素:(1)生理因素(2)剂型因素:①药物的脂溶性与解离度②药物的溶解度与粒度③基质的影响(3)吸收促进剂。四、药物的分布:1.药物从吸收部位进入血浆后，在血液和组织之间的转运过程，称为药物的分布。2.当长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高趋势，这种现象称为蓄积。3.表观分布容积(V):用来描述药物在体内分布的程度,表示全血或血浆中药物浓度与体内药量的比例关系，其单位为L或L/kg。☞人(60kg体重)的体液是由细胞内液(25L)，细胞间(8L)和血浆(3L)三部分组成的。4.影响分布的因素:(1)血液循环与血管通透性的影响(2)药物与血浆蛋白结合率的影响(3)药物理化性质的影响(4)药物与组织亲和力的影响(5)药物相互作用对分布的影响。5.淋巴器官:淋巴结、脾、胸腺等。6.从血液中直接转运至脑内时的血液-脑组织屏障,即血脑屏障(BBB)，是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质(多半是有害的)由血液进入脑组织；即脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为血脑屏障。7.胎盘屏障:胎儿血与母体血在胎盘内进行物质交换所通过的结构。由绒毛内的毛细血管基膜及内皮，绒毛内结缔组织、细胞滋养层及基膜、合体滋养层构成。致胎儿发育晚期，仅有合体滋养层及两者的基膜、绒毛毛细血管内皮组成。功能是阻止大分子物质进入胎儿体内。☞胎盘的药物转运:P120-121五、药物代谢:1.代谢又称生物转化(biotransformation)：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。2.口服药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为首过效应。3.代谢的临床意义：a.代谢使药物失活，如普鲁卡因→水解成无效物b.代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪c.代谢使药物活性，如非那西丁→对乙酰氨基酚d.代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分e.代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼4.哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统，或称单加氧酶(P450),存在于肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。5.第一相反应——引入官能团（氧化、还原、水解）:大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。第二相反应——结合反应：药物的极性基团--第一相反应生成极性基团与机体自身成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。6.为避免首过效应，可采取以下给药方法a.舌下、直肠给药b.贴剂：经皮给药c.气雾剂、粉雾剂：肺或鼻腔粘膜吸收d.口腔粘附剂：口腔粘膜吸收7.影响药物代谢的因素:①生理因素:种属差异、性别、年龄、个体差异、疾病、饮食②药物因素:给药途径、给药剂量、药物剂型、酶抑制作用、酶促进作用③其他因素:饮食、金属元素的影响、维生素的影响8.给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢，称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂注意:①苯妥英钠可促进华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。②左旋多巴不能同VitB6合用9.某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂临床常见的代谢抑制剂：氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。六、药物排泄:1.药物排泄：体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。肾排泄和胆汁排泄是主要途径2.药物的肾排泄包括：肾小球滤过、肾小管主动分泌、肾小管被动重吸收3.影响药物重吸收的因素：药物的脂溶性、尿液pH、尿量、PKa4.影响肾排泄因素：a.血浆蛋白结合率b.尿液pH与尿量c.合并用药d.药物代谢e.肾脏疾病5.评价肾小球滤过作用大小的客观指标为：肾小球滤过率（GFR）肾小球滤过率（GFR）:每分钟由两个肾的肾小球滤过的血浆总体积肾清除率：在一定时间内(通常以分钟计)，肾能使多少容积血浆(通常以毫升计)中的药物清除出去的能力（单位ml/min）6.肾清除率推测排泄机制：尿素：78ml/min125ml/min可能存在肾小管重吸收。175ml/min125ml/min可能存在肾小管分泌。菊粉：125ml/min无肾小管重吸收和肾小管分泌7.肠肝循环(enterohepaticcycle):是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉血的现象。8.影响药物排泄的因素:一、生理因素①血流量的影响②胆汁流量的影响③其他（年龄、种族、性别）二、药物及其剂型因素①药物理化性质的影响：分子量，水溶性脂溶性，药物的ｐｋa和解离状态②药物血浆蛋白结合率的影响③药物体内代谢过程及代谢产物的性质对排泄的影响④药物制剂因素对排泄的影响：a不同剂型和