第一章卤化反应

第一章卤化反应HalogenationReaction概述•不饱和烃的卤加成反应•烃类的卤取代反应•羰基化合物的卤取代•醇、酚和醚的卤置换反应•羧酸的卤置换反应•其它官能团化合物的卤置换反应第一节不饱和烃的卤加成•不饱和烃和卤素的加成反应(X-X)•不饱和羧酸的卤内酯化反应(X-OR)•不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应(X-OH、X-OR、X-Nu)•卤化氢对不饱和烃的加成反应(H-X)•不饱和烃的硼氢化-卤解反应(BH3-H）一、不饱和烃与卤素的加成反应(X-X)卤素与烯烃加成卤素与烯烃加成-机理(1)有稳定碳正离子的基团（供电子基团）可增加离子对形式机理，增加同向加成产物比例。(2)Cl的极化性比溴小，不易形成桥氯正离子，同向加成更明显。(3)立体空间结构受底物空间构型和位阻的影响。(4)加成过程中可能有重排、消除反应发生，以正离子稳定性为动力。（邻基参与重排）(5)亲核性溶剂影响加成产物，提高卤负离子浓度有利影响加成主产物。(6)添加氧化剂将卤负离子氧化为分子，可影响加成产物。(7)过硫酸氢钾（oxone)与氯化钠或溴化钠可迅速释放出Cl和Br,原位反应。(8)除离子型加成外，自由基加成适合含吸电子基团的双键。卤素与炔烃加成二、不饱和羧酸的卤内酯反应(X-OR)三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应(X-OH、X-OR、X-Nu)次卤酸及其酯为卤化剂N-卤代酰胺为卤化剂包括：N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA)N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS)次卤酸及其酯为卤化剂(1)卤化剂(X-OH):烯烃→β-卤醇(马氏定位)(2)次卤酸具有氧化性，需要新鲜制备。方法：将Cl2或Br2在中性或含汞盐的碱性水溶液反应而成。也可以采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下进行。(3)次卤酸酯（ROX),机理与次卤酸相同，可在非水溶液中进行，得到β-卤醇衍生物。N-卤代酰胺为卤化剂(1)加成反应相似于卤素加成反应，提供卤正离子，负离子来自于溶剂(2)NBS/DMSO可生成β-溴醇或α-溴酮(3)在N-卤代酰胺和不饱和烃的反应中，添加卤负离子可生成1,2-不同卤素取代产物。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应(H-X)卤化氢对烯烃的加成（1）反应活性和立体选择性取决于烯烃结构和卤化氢活性。提高负离子浓度有利。（2）反应机理：离子对机理（同向加成）、三分子协同反应机理（对向加成）。（3）烷基重排和溶剂分子参与（4）自由基加成反应卤化氢对炔烃的加成五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应烯烃→(硼氢化)→(卤解)→加成产物（反马氏定位）试剂：B2H6，BH3/THF,BH3/Me2S等（1）烯烃硼氢化得到三烷基硼烷，在卤解得到卤代烷，置换过程中发生构型反转。（2）炔烃硼氢化得到烯基硼烷，再得到溴代烯烃（3）硼烷取代基可影响烯烃产物的顺、反构型。第二节烃类的卤取代反应•脂肪烃的卤取代反应•芳烃的卤取代反应一、脂肪烃的卤取代反应饱和脂肪烃的卤取代反应光卤取代反应，卤化剂：卤素、N-卤代仲胺烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应-知识点（1）苄位和烯丙位上有推电子取代基，可增加自由基稳定性，易发生卤取代反应。（2）开链烯烃中，烯键α位亚甲基活性大于α位甲基活性（3）可发生双键移位或重排，使得自由基更稳定（4）NBS（NCS）作为卤化剂具有选择性高、副反应少等优点。二、芳烃的卤取代反应反应机理和主要条件芳烃亲电取代反应历程：δ-络合物中间体亲电试剂：（1）被极化的卤素分子（2）其它形式的亲电试剂（3）卤化剂提供的卤正离子（4）催化剂作用下极化的卤素分子卤化剂活性：Cl2BrClBr2IClI2常用路易斯酸：AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2反应溶剂：稀HAc、稀HCl、CHCl3或其它卤代烃氯、溴卤取代反应•Cl2对芳基卤取代比较容易（一级反应），用路易斯酸催化反应更快，其它可释放氯正离子的亲电试剂：HOCl、CH3CO2Cl。•Br2（二级反应）必须用另一分子溴来极化溴分子，再进行正常溴代反应，反应中加入I2可提高反应速度。（HAc为溶剂）其它溴化剂包括NBS、HOB等。路易斯酸可以催化溴分子生成溴正离子。氯、溴卤取代反应-知识点(1)芳环上取代基电子效应和卤代定位规律(2)芳环上供电子基团使卤化反应更容易，控制条件可得到单卤、双卤产物。(3)芳环上吸电子基团一般用路易斯酸催化，反应温度高。或选用活性较大的卤化剂。(4)含多余π电子的杂环卤代反应甚易，次序为：吡咯呋喃噻吩苯。(5)缺π电子的芳杂环，卤取代相当困难。碘取代反应单独用I2对芳烃进行碘取代反应效果不好，a.加入氧化剂或碱性缓冲物质b.与HI形成难溶于水的碘化物的金属氧化物c.采用强碘化剂提高碘正离子浓度均有效。第三节羰基化合物的卤取代反应醛和酮的α-卤取代反应烯醇和烯胺衍生物的卤化反应羧酸衍生物的α-卤取代反应一、醛和酮的α-卤取代反应1.酮的α-卤取代反应卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等。溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。一般说来、羰基化合物在酸或碱催化下，转化为烯醇才能和亲电的卤化剂进行反应。酮的α-卤取代反应-催化机理酸催化机理：碱催化机理：羰基α-位取代基的影响•酸催化，若α位上具有推电子取代基，有利烯醇的稳定化，卤取代反应比较容易。若α位上具有吸电子基团，卤化反应受阻。•碱催化（相反）若α位上具有推电子取代基，降低α氢活性；若α位上具有吸电子取代基有利于α氢质子脱去而促进反应。特殊卤化剂试剂：•四溴环己二烯酮•5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷和5,5-二溴代丙二酰脲•三氯氰尿酸（TCC)•CuX2/AlCl3•I2/CaO2.醛的α-卤取代反应酸/碱催化，醛基碳原子和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且能产生其它缩合等副反应。二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应•烯醇酯的卤化反应•烯醇硅烷醚的卤化反应•烯胺的卤化反应1.烯醇酯的卤化•转化方法：醋酐或醋酸异丙烯酯在酸催化下将不对称酮转化为烯醇醋酸酯，反应得到两个烯醇酯异构体混合物。以取代较多的烯醇酯为主（热力学）。•可以先分离两个烯醇酯异构体，在进行卤化，常用卤化剂为卤素、N-卤代酰胺等。•I2/AcOTl可得到α-碘代酮。2.烯醇硅烷醚的卤化反应•烯醇硅烷醚β-碳原子的亲核性比烯醇酯更强，卤化反应也更容易。•可选择不同条件来获得主要产物分别为动力学控制或热力学控制的烯醇硅烷醚。•常用卤化剂：卤素、SO2ClF、I2/AcOAg/R3NHF。3.烯胺的卤化反应•酮的烯胺衍生物的亲核能力比母体结构强，且区域选择性常不同于母体羰基化合物或其烯醇衍生物，常用与不对称酮的选择性α-卤代反应。•卤化剂：卤素、六氯丙酮三、羧酸衍生物的α-卤取代反应•属于亲电取代机理。酰卤、酸酐、腈、丙二酸及其酯的α-氢原子活性较大，可直接卤化。其它羧酸可转化为酰卤再卤化。•强碱作用可生成活性较大的烯醇β-碳负离子，然后温和卤化。•常用卤化剂：卤素、N-卤代酰胺等。第四节醇、酚和醚的卤置换反应醇的卤置换反应酚的卤置换反应醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应卤化氢或氢卤酸为卤化剂(HX)卤化亚砜为卤化剂(SOCl2、SO2Cl2)卤化磷为卤化剂(PX3、PX5)有机磷卤化剂(PR3)其它卤化剂卤化氢或氢卤酸为卤化剂•醇羟基活性：烯丙基醇苄醇叔醇仲醇伯醇（与碳正离子稳定性有关）•氢卤酸或卤化氢的活性：HIHBrHClHF•取代过程中可能出现重排副产物。亲核取代机理卤化亚砜为卤化剂卤化磷为卤化剂有机磷卤化剂其它卤化剂二、酚的卤置换反应•酚羟基活性小，卤化剂HX、SOCl2均不理想。一般必须采用PX5或POX3（兼作溶剂）合用，且剧烈的条件。•缺π电子杂环上羟基的卤置换反应相对容易。三、醚的置换反应•醚在HX作用下生成卤代烃和醇。第五节羧酸的卤置换反应羧羟基置换•卤化磷、卤化亚砜为卤化剂•草酰氯为卤化剂•三苯膦卤化物为卤化剂•其它卤化剂羧酸的脱羧置换反应羧酸的卤置换卤化磷、卤化亚砜为卤化剂•卤置换反应活性：脂肪羧酸芳香羧酸芳环上：供电子取代基未取代吸电子取代基卤化磷•PCl5活性大，适合活性较小的羧酸转化为酰卤，尤其适用具有吸电子基芳酸或芳香多元酸。副产物POCl3可分馏除去。•PX3活性略小，适用脂肪酸的卤置换，副产物亚磷酸可与酰氯分离。•POCl3活性更小，主要与活性大的羧酸盐反应很少应用。•PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸•PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸氯化亚砜•由羧酸制备酰氯最常用有效试剂。优点：沸点低、易蒸馏回收、副产物为HCl和SO2,产品易纯化。操作简单，对其它官能团影响小。•除去本身可作溶剂外，苯、石油醚、二硫化碳等也可为溶剂。•少量吡啶、DMF、ZnCl2可作为催化剂。草酰氯为卤化剂•分子中具有对酸敏感的官能团或酸性下易发生构型变化的羧酸，一般不宜用无机酸酰氯为卤化剂，须在中性条件下进行卤置换反应。采用草酰氯和羧酸或其盐之间的交换反应。三苯膦卤化物为卤化剂•羧酸与PPh3/CCl4一起加热生成相应的酰卤，不经分离继续和胺反应生成酰胺，利用这个方法可合成肽类化合物。其它卤化剂•α,α-二氯甲基醚•氰尿酰氯•六氟环氧丙烷•四甲基-α-卤代烯胺羧酸的脱羧置换反应•汉斯狄克反应：羧酸银盐和Br或I反应，脱去CO2,生成少一个碳原子的卤代烃。•克利斯托反应：羧酸、过量HgO和卤素直接反应，光照条件更优。•柯齐反应：羧酸、LiCl、Pb(OAc)4加热脱羧，生成少一个碳原子的卤代烃。没有重排等副反应。Hunsdriecker(汉斯狄克)反应：第六节其它官能团化合物的卤置换反应•卤化物的卤素交换反应•磺酸酯的卤置换反应•芳香重氮盐化合物的卤置换反应一、卤化物的卤素交换•有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应。•大多属于SN2机理。卤素的亲核能力取决于在不同溶剂中的溶剂化程度。质子溶剂中I的亲核能力最大，F的亲核能力最小，而在非质子溶剂中F可变成很强的亲核试剂。•常用溶剂：DMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等非质子性溶剂。卤化物的卤置换常用催化剂•Ni或NiBr2.3H2O催化Br/I和Cl/I的交换反应，由此制备某些用其它方法难以得到的碘代烷。•SnCl4可直接将溴代烷转化为氯代烷；•BBr3可将氯代烷转化为溴代烷；•BiBr3(BiCl3)可分别将仲、叔和烯丙位、苄位碘（溴）代烷转化为溴（或氯）代烷，且不会发生重排和脱卤副反应。特别介绍-氟交换卤化反应•常用交换试剂：CsF、KF、NaF、SbF3等•氟交换反应中，可加入冠醚和相转移催化剂。二、磺酸酯的卤置换反应•为避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，先将醇转化为磺酸酯，在与亲核性卤化剂反应，生成卤代烃。三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应