由骨痛肌无力为表现的病例引发的思考

由骨痛、肌无力为表现的病例引发的思考辩病患者女性，66岁，双下肢疼痛、乏力，跛行2-3月，否认骨折史，否认脑血管意外，否认下肢血管病变，否认消化道疾病史，户外活动少，阳光照射少入院时查体：扶杖进入，中等偏瘦身材，双下肢近端肌力稍减退，肌张力正常，关节无畸形实验室检查：骨密度：腰椎：-2.1标准差（SD），股骨颈：-1.5SD;全髋：-2.2SD血骨转换标志物：Ⅰ型原胶原氨基端(N-端)延长肽PINP45(15-59ng/ml)，Ⅰ型原胶原交联羧基端(C-端)肽CTX309（100-650pg/ml），骨钙素BGP12.5（10-23ng/ml），甲状旁腺激素PTH68(15-70pg/ml)，25(OH)D4.5(20-50ng/ml)↓↓，碱性磷酸酶AKP92(40-150U/L)，血钙2.2（2.08-2.6mmol/L），血磷0.85(0.96-1.62mmol/L)↓检测发现(1)骨密度结果：骨量减少；(2)维生素D重度缺乏；(3)骨转换正常以上病例的诊断是骨软化症还是原发性骨质疏松症（骨量减少）？病例思考：不能被忽视的骨软化症病例最后诊断为骨软化症，诊断依据：①维生素D缺乏25(OH)D4.5(20-50ng/ml)↓↓②临床呈现双下肢疼痛、乏力、跛行等；③生化异常：血钙正常下限，血磷降低；④骨X线征象：有不同程度骨质疏松征象、长骨皮质变薄，脊柱呈现轻度S形侧弯，椎体严重脱钙萎缩，数个椎体呈双凹型畸形，骨盆略狭窄，未发现假骨折线。治疗方案：给予元素钙600mg，活性维生素D0.5-1.0ug治疗后，肌无力和骨痛等临床症状明显改善，血钙升高，血PTH下降，骨吸收减少。在临床工作中，骨软化症的早期症状并不明显，上述病例往往被误诊为原发性骨质疏松症，骨质疏松和骨软化症是性质完全不同的两种疾病，虽均可引起骨密度降低，但骨密度不能反映骨质的变化及其矿化情况，因此不能鉴别骨质疏松症和骨软化症。《新英格兰医学杂志》在2009年撰文特别强调骨软化症与原发性骨质疏松症等以骨痛、骨折为临床表现疾病易相混淆。因此，早期正确诊断骨软化症，加强临床医生对此病的认识，提高骨软化症的诊疗水平，十分必要。1.骨软化症的概念与流行病学骨软化症(Osteomalacia,OM)是指在骨骺生长板已经闭合的成人，新形成的骨基质不能正常矿化的一种代谢性骨病[2006临床诊疗指南]。OM最常见于老年人和中年妇女。20世纪80年代发表于《TheLancet》上的一篇研究报道，对英国一家老年病房住院超过1年的老年患者进行筛选，OM的患病率估计为3.7%，女性患病率高于男性，80岁以上人群高于80岁以下人群。并且OM患者罹患股骨颈骨折的风险超出10倍。迄今为止，我国尚缺乏全国性的OM流行病学调查数据。2.骨软化症的病因与机制大约有50种以上的疾病,其通过降低血钙/血磷，引起骨矿化障碍进而可能导致OM.较常见的病因见表1。由于日照不足导致的维生素D缺乏，维生素D摄入不足以及肠道吸收障碍是OM最常见的病因。表1.骨软化症的病因维生素D缺乏饮食不足，日照缺乏，胃肠道疾病导致的吸收不良（如胃局部切除术或全胃切除术后，慢性胰腺炎）维生素D代谢异常内源性维生素D合成不足，抗癫痫药，慢性肾功能衰竭，肾性骨病，某些肿瘤低磷血症遗传性、获得性或肿瘤性低磷血症肾小管疾病肾小管性酸中毒、Fanconi综合征药物铝中毒、四环素、肠外营养、双磷酸盐（如依替膦酸钠、帕米磷酸二钠），重金属，高氟摄入其他骨髓纤维化由于维生素D缺乏，一方面肠钙吸收减少，血钙磷降低，导致骨基质缺乏矿物质沉着，新骨生成不足。另一方面低钙血症刺激PTH分泌，后者作用于骨，促进骨吸收；作用于肾小管，抑制磷的重吸收，加重骨损害和低磷血症。OM患者主要表现为骨质变软，矿物质缺乏，骨变形与骨折。3.骨软化症的诊断与鉴别诊断3.1临床表现OM的症状是非特异性的，早期症状往往是持续乏力，骨关节疼痛和压痛逐渐加重。OM的典型表现为骨痛、骨畸形和假性骨折。除腰腿痛、肌无力、行走困难等外,负重后疼痛加重特别明显,轻微损伤碰撞或跌倒后易引起肋骨、脊椎和骨盆骨折。严重病例可有长骨畸形、胸廓和骨盆畸形、驼背。部分患者有手足搐搦和麻木。肌力减弱是OM的后期标志之一，表现为近端无力，影响至肩部、腿部和躯干，甚至活动困难。然而弥漫性肌肉疼痛可能误诊为纤维肌痛或抑郁症的躯体症状。3.2生化改变3.2.1以钙和维生素D代谢异常为病因者(1)血清钙水平明显降低,同时血磷水平也可能降低,并可伴继发性甲状旁腺功能亢进症,因此血甲状旁腺激素(PTH)水平增高。(2)营养缺乏佝偻病常有血清25羟维生素D水平降低。(3)维生素D代谢异常(1α羟化酶缺乏)常会出现单纯1,25(OH)2D3水平降低,维生素D抵抗者1,25(OH)2D3的水平升高。3.2.2以磷代谢异常为病因者(1)血钙水平通常在正常范围,而特征性的改变为血磷水平显著降低。(2)血清25(OH)D水平和PTH水平可能在正常范围,但也有部分患者血清1,25(OH)2D3水平可能会低于正常范围。几乎所有的OM患者的血清碱性磷酸酶水平均会显著升高。3.3维生素D代谢维生素D，是由表皮和真皮内含有的7-脱氢胆固醇经紫外线照射转变维生素D3或胆钙化醇而成。维生素D的量取决于纬度，季节，皮肤厚度等。钙化醇或维生素D2是植物麦角固醇的一种形式，从饮食摄取。这两种维生素D无生物活性，需要通过两个步骤羟基化激活。当来自食物及皮肤的维生素D经血液进入肝脏后，在25-羟化酶的作用下生成25（OH）D，在肾脏经1α羟化酶系统的作用下生成1,25(OH)2D后，才能有效地发挥其生物作用，其低水平提示维生素D皮肤合成不足或者摄入不足。检测25（OH）D（骨化二醇）的水平，用于评估维生素D的营养状况，以及识别骨软化症前期（图1）。图1.维生素D缺乏引起的OM及其危险因素、生化改变3.4影像学表现OM的X线摄片表现为早期普遍性骨质疏松，骨密度减低，骨皮质变薄，严重者成线条状。髓腔透亮度增加。骨小梁逐渐模糊，最终消失，可出现多个囊状透光区。假骨折是OM的X线特点(称为Looser线)，表现为横越骨皮质的透明线，其边缘密度略高，常呈对称而多发（图2）。多见于肩胛骨、肋骨、坐骨、耻骨等。骨折处无骨痂形成和错位，日久可出现骨骼弯曲畸形。严重者表现为骨盆变形呈三叶草样改变（图3）。图2Looser线图3骨盆成三叶状变形3.5病理学检查对影像学和生化特征缺乏以及治疗无效的非典型病例，以骨组织形态计量学进行骨活检是诊断OM的金标准。骨缝宽度增加以及出现类骨质增多症不足以确诊OM。四环素骨标记显示骨前质增多，矿化前沿面缩小和矿化停滞，是诊断OM的重要因素。定量骨组织学检查可发现骨形成表面减少。根据活检结果将OM划分为三个阶段：OM前期，伴继发性甲状旁腺功能亢进；轻度OM，局部骨基质矿化；OM后期，无骨基质矿化。OM伴继发性甲旁亢时，骨骼可有纤维囊性骨炎的病理改变。3.6鉴别诊断对于以骨痛、脆性骨折、骨骼畸形、活动受限和肌无力为主要表现就诊的患者，首先注意与同样存在腰背部、髋部疼痛，活动受限的一些疾病如强直性脊柱炎、腰椎间盘突出、股骨头缺血性坏死、肿瘤骨转移相鉴别（表2）。表2.骨软化症的鉴别诊断疾病鉴别要点强直性脊柱炎青年多见，腰背、腰骶部疼痛多伴见明显晨僵，活动后疼痛减轻血清HLA-B27抗原多为阳性。影像学检查存在双侧或单侧骶髂关节炎腰椎间盘突出腰部疼痛多伴见坐骨神经症状腰椎CT、MRI检查可帮助明确诊断股骨头缺血坏死大多有长期或间断使用肾上腺皮质类固醇激素、外伤病史，髋部疼痛可放射至膝部，跛行髋部MRI、CT检查可以确诊肿瘤骨转移骨痛夜间疼痛较重，持续性加剧，伴见局部肿胀、压痛，肢体功能活动障碍，病理性骨折骨骼X线检查有溶骨性或成骨性破坏表现，合并原发肿瘤的临床症状。骨质疏松症无躯干或四肢骨的弯曲变形骨小梁纤细而清晰，易合并骨折骨软化症多有骨骼弯曲变形，骨小梁模糊，常出现假骨折线4.骨软化症的治疗4.1治疗原发病OM的治疗应针对潜在的病因。尽可能地纠正维生素D缺乏，低磷血症，低钙血症和吸收不良。积极治疗原发病，肿瘤所致者，尽早摘除肿瘤；高氟摄入者应隔离氟源并行驱氟治疗；药物引起者应停用相应药物；低磷抗维生素D软骨病或佝偻病,除补充活性维生素D和钙剂外,还应口服中性磷制剂。肾小管酸中毒者，需要给机体提供足够的HCO3-对抗过多的H+，纠正酸中毒。可予以NaHCO3或者Shohl合剂,有严重骨骼畸形者在病情控制的前提下可考虑行矫形手术治疗。治疗期间，一旦血钙浓度、尿钙浓度和骨密度下降，需及时随访。摄入维生素D过量可能发生高钙血症。4.2维生素D摄入富含维生素D的食物,增加日照,补充适量维生素D制剂等。维生素D缺乏的预防剂量依年龄而定,一般为400～800IU/d。妊娠及哺乳期可酌情增加,一般的预防时间为3～6个月。必须注意在口服或肌注大剂量维生素D前和治疗中,补充钙剂800～1000mg/d,并定期检测血钙、磷和碱性磷酸酶水平,注意随时调整钙剂和维生素D用量。选用的制剂可为维生素D2胶丸、维生素D2片剂、维生素AD胶丸、维生素AD滴剂、维生素D2胶性钙注射液、阿法骨化醇等。4.2.1维生素D缺乏在老年人群非常普遍，因此要重视维生素D的补充一项在北京和上海进行的横断面研究，测定年龄50-70岁，1,819名女性，1,443名男性的血浆25（OH）D水平。结果发现，血浆25（OH）D的几何平均值为40.4nmol/L；维生素D缺乏[25（OH）D50nmol/L]和维生素D不足[50≤25（OH）D75nmol/L]，分别为69.2％和24.4％。由此可见，中国中年和老年人群中，维生素D缺乏较常见[2009LuL2009]。4.2.2活性维生素D更适合老年人阿法骨化醇等活性维生素D和普通维生素D属于不同类的维生素D，但它们同D却不同质。普通维生素D要首先在肝脏代谢活化转变为25羟基维生素D3，然后通过肾脏进行1α羟基的活化最终转变为1,25羟基维生素D3才能发挥作用。阿法骨化醇是活化了1α羟基的维生素D，仅需在肝脏被100%转化为1,25羟基维生素D3后直接发挥作用。老年人因年龄增长，肝肾功能不全，特别是肌酐清除率下降，1α-羟化酶活性受损，从而使得维生素D代谢受到影响。而阿法骨化醇属于活性的维生素D，它的生物利用度显著高于普通维生素D。Francis学者对应用阿法骨化醇0.5μg与普通维生素D1000IU对钙吸收的影响进行了比较分析，结果发现阿法骨化醇对钙吸收的影响明显优于普通维生素D。阿法骨化醇由于已经过关键的羟化，再通过人体的生理调节，血浆内产生稳定的活性维生素D，尤其适合老年人、羟化能力减弱及D激素受体表达低下的患者。值得注意的是，临床上不能简单地进行普通维生素D与活性维生素D间的剂量换算。4.2.3阿法骨化醇在老年骨软化症中的应用一项研究报道，纳入41例老年亚临床骨软化症患者，随机给予阿法骨化醇0.5μg/d或安慰剂至少三个月，结果发现，阿法骨化醇0.5μg/天治疗三个月，纠正了中老年人亚临床骨软化症。并且安全性良好，未伴有严重高钙血症或肾功能损害的风险。另一项研究表明阿法骨化醇治疗1-2个月减轻患者疼痛症状，提高活动能力，6-12个月X线片提示骨再生。治疗后增加血钙浓度，恢复碱性磷酸酶活性，降低甲状旁腺激素水平，阿法骨化醇的长期治疗未引起病理性副作用和高钙血症。4.3钙剂成人18岁～AI为800mg/d。老年50岁～AI为1000mg/d。成人饮食每日含钙量仅400～500mg,应补钙剂(按钙元素量)达AI。4.4骨软化治疗中的被忽视的问题和关键由于骨软化症为矿化障碍，应禁忌应用抗骨吸收药物，很多临床医师没有进行详细的鉴别诊断而千篇一律的给予治疗方案。只有当骨软化纠正后才能使用双膦酸盐。骨软化症在临床上主要是因骨痛、骨密度降低而到骨科门诊就诊，实验室检查钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺素可有不同的变化，假性骨折线是骨软化症特征性的X表现。与骨质疏松症不同的是，虽然病人骨密度都有降低，但骨软化症的病