甲状腺疾病合并脂代谢紊乱的研究进展

甲状腺疾病合并脂代谢紊乱的研究进展赵慧1，秦树存1，邓仰欣2，宋国华1（1.泰山医学院动脉粥样硬化研究所，山东泰安271000；2.泰山医学院附属医院，山东泰安271000）【摘要】甲状腺功能性疾病较常见的有甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减低症。当甲状腺激素(TH)处于正常水平时脂类的合成与降解处于平衡状态，血脂能维持在正常水平。当甲状腺功能出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到TH的影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。一般而言血脂与TH水平呈负相关。甲亢时总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL)及载脂蛋白B(apoB)明显降低；甲减时主要是TC、LDL和apoB升高。本文通过综述甲状腺疾病合并脂代谢紊乱的研究进展进一步阐明甲状腺疾病合并脂代谢紊乱的临床表现、治疗及TH对脂代谢的调节作用。【关键词】甲状腺功能亢进症；甲状腺功能减退症；甲状腺激素；脂代谢紊乱；动脉粥样硬化随着生活节奏的日益加快，人们在工作、学习、生活中要比以前承受更多的诸如紧张的工作、不良人际关系、愤怒、焦虑、恐惧等应激事件的干扰。同时环境污染带来的各种应激源的刺激也可引起不同的应激反应。在多种急性应激下，持续强烈的刺激将导致机体免疫能力下降并可能增加自身免疫性疾病发病的风险，从而影响甲状腺腺体功能。流行病学研究表明，约有5%-10%人患有临床甲状腺疾病。近年来我国甲状腺功能性疾病的发病率有逐年升高的趋势。甲状腺功能性疾病较常见的有甲状腺功能亢进症（以下简称为甲亢）、甲状腺功能减低症（以下简称为甲减）。甲亢是由多种原因引起的甲状腺激素(thyroidhormone，TH)合成、分泌过多或致生物学效应异常增高的一组临床综合征。它在遗传的基础上由感染、精神创伤等应激因素诱发，属于抑制性T淋巴细胞功能缺失所致的一种器官特异性自身免疫性疾病[1]。甲亢在临床上主要表现为基础代谢率增高，神经兴奋性增强，相应脏器与组织机能加强。甲减是TH合成与分泌不足或TH生理效应不好而致的全身性疾病。较轻者临床表现不明显，重度者可出现皮肤被粘多糖浸润而产生的特征性非凹陷性水肿，如特征性粘液性水肿面容、表情淡漠、反应迟钝、皮肤粗糙、面色苍白、眼睑、脸面浮肿等代谢降低之症状。当TH处于正常水平时脂类的合成与降解处于平衡状态，血脂能维持在正常水平。当甲状腺功能出现异常时，参与脂质代谢的受体和酶的活性受到TH的影响，体内的血脂谱随之会发生不同的变化。通过对血脂谱的研究可以间接评估甲状腺功能异常者的疾病状态并指导治疗，同时可以了解甲状腺疾病并发症的情况。现主要综述甲亢、甲减时血脂代谢紊乱情况，主要包括甲状腺疾病的脂代谢紊乱临床表现、治疗及TH对脂代谢的调节作用。1甲状腺疾病的脂代谢紊乱临床表现1.1甲状腺功能亢进1.1.1继发性低胆固醇血症甲亢可以引起低胆固醇血症，而且也能够促使一些高胆固醇血症发生好转[2]。⑴低胆固醇血症是颅内出血的危险因素，并且使颅内出血后发生不良预后的风险增加[3]。⑵低胆固醇血症患者的免疫功能可能发生改变；血液中的脂蛋白具有结合脂多糖的能力，低胆固醇血症使脂多糖的中和减少。这些都可导致感染的发生。⑶在正常人和精神疾病患者中血清总胆固醇(cholesteroltotal，TC)水平降低，这可能与暴力行为尤其是暴力性自杀行为相关。⑷临床研究发现低胆固醇血症使癌症的发生风险增加[4]。⑸胆固醇是人体不可缺少的营养物质，也是人体细胞膜、性激素、皮质醇等的物质基础，对白细胞活动起着重要的作用。研究表明胆固醇含量过低时其死亡率比正常人要高。⑹另外它还可以因营养失衡易诱发慢性病等，易患帕金森氏病、抑郁症，影响智力发育等。1.1.2甲亢危象甲状腺功能亢进危象简称甲亢危象，表现为甲亢症状的急骤加重和恶化，常发生于由于未得到及时治疗或治疗不充分而导致病情加重的甲亢患者。甲亢危象患者在应激状态下由于类固醇激素不足导致机体抗病能力差并可以改变血脂内环境稳定。在危重病急性期低水平甘油三酯(Triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C)和TC的患者病情严重、病死率高。脂代谢作为人体三大代谢的一个重要组成部分，在危重患者应激状态中与糖、蛋白质代谢一样起着十分重要的作用。1.2甲状腺功能减退1.2.1继发性高脂血症近年来研究发现，甲减常合并高脂血症，而在高脂血症患者中有10%～15%的患者与甲减有关[5]。该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。1.2.2动脉粥样硬化甲减增加了AS发生的危险,其机制可能涉及甲减引起的高胆固醇血症,尤其以LDL-C为主[6]。研究发现脂肪代谢紊乱是心脑血管病等疾病的重要危险因素特别是对心血管疾病发展的影响[7]。脂质在血管内皮沉积引起AS：按受累动脉部位的不同，可表现为冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉、肾动脉及四肢动脉发生AS。按发病过程可分为IV期：①隐匿期：从较早的病理变化开始到AS已经形成，但尚无器官或组织受累的临床表现。②缺血期：由于血管狭窄，器官缺血而产生相关症状。③坏死期：由于血管内血栓形成或管腔闭塞而产生器官组织坏死的症状。④纤维化期：长期缺血导致器官组织纤维化而引起相关症状。1.2.2其它临床表现血脂代谢异常的早期其临床表现并不明显，甲减导致的继发性血脂代谢异常主要表现为原发疾病的症状和体征。脂质在真皮内沉积引起的皮肤改变：①掌皱纹黄色瘤：为浅条状扁平黄色瘤，呈桔黄色轻度凸起，常分布于手掌及手指间皱褶处。②扁平黄色瘤：常见于睑周处，在患者眼睑周围可见多个桔黄色略高出皮肤的扁平丘疹或扁平状瘤，边界清楚，质地柔软，见于各种脂质代谢异常。③疹性黄色瘤：为针头大小的桔黄色丘疹，常伴有炎性基底，主要见于高TG血症。血脂代谢异常的眼底改变：患者视网膜动脉与静脉呈鲑鱼网样改变，这是由于富含TG的大颗粒脂在眼底小动脉的沉积所致。跟腱增粗：足部侧位X光可见跟腱影增粗至9mm以上，因血清TC长期升高沉积于跟腱上所致。2甲状腺疾病合并脂代谢紊乱的治疗2.1甲状腺功能亢进2.1.1继发性低胆固醇血症的治疗胆固醇生物合成的原料是乙酰辅酶A，它来自葡萄糖、氨基酸、脂肪酸在线粒体内的分解代谢产物[8]。目前临床对低胆固醇血症尚无特效治疗制剂，治疗上以静脉补充氨基酸为主，主要是支链氨基酸，这样可以缓解低胆固醇血症。对于伴有低胆固醇血症的重症患者，通过在营养支持中逐渐增加胆固醇的摄入能见到临床症状好转。目前通过补充胆固醇制剂从而逆转疾病进程的研究尚未见临床报道，有待大规模的随机对照研究加以证实。2.1.2甲亢危象的治疗甲亢危象常由感染、手术、创伤、应激、精神刺激、及131I治疗等诱发，治疗处理较困难，所以对甲亢危象病情、预后的及时评估对临床治疗有重要意义。脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，临床上常用的是富含长链TG的脂肪乳剂，目前己普遍运用于临床营养支持治疗中。静脉输注脂肪乳剂除提供机体代谢所需要的能量外还为机体提供了生物膜和生物活性物质代谢所需要的多种不饱和脂肪酸。针对有着明显血脂代谢紊乱的甲亢危象患者特别是青年甲亢危象患者，在治疗原发病基础上可尝试加用静脉注射用脂肪乳剂，以提高甲亢危象患者血脂内环境的稳定从而进一步提高疗效。2.2甲状腺功能减退2.2.1继发性高脂血症的治疗⑴左旋甲状腺素(levothyroxine，LT-4)：L-T4可以用来逆转甲减所致的血脂异常。研究采用LT-4对68例亚临床、临床甲减患者进行治疗。与治疗前比较，治疗后患者血清促甲状腺激素(thyrotropin，thyroidstimulatinghormone，TSH)水平明显下降，FT3、FT4水平明显升高；血清TG、TC、低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)水平明显下降。说明LT-4在控制甲状腺功能指标的同时可降低血脂水平。66例TSH高于5mU/L的女性经过L-T4治疗50周以上，治疗结束后TC和LDL分别降低3.2%和8%[9]。⑵其他甲状腺素类似物：甲状腺素类药明显的靶点是TH受体β1(thyroidhormonereceptorβ1，TRβ1)，可通过选择性肝摄取和对TRβ1的高亲和力来治疗高胆固醇血症，而且可避免对心脏和骨骼的不良反应[10]。苏比替罗(GC-1，sobetirome)、伊罗替罗(KB2115)是TRβ1选择性激动剂。TH类似物降低血脂的机制与他汀类药物的作用机制完全不同，他汀类药物通过对3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGR)的抑制来阻碍胆固醇合成。而GC-1通过上调肝中LDL受体和刺激胆固醇逆向转运形成胆酸来分解清除胆固醇[11]；增强高密度脂蛋白受体(HighDensityLipoproteinReceptor，SR-BI)的活性；刺激胆固醇7α-羟化酶(cholesterol7-alphahydroxy-lase，CYP7A1)以及增加粪便中胆汁酸排泄[12]。GroverGJ等[13]研究发现GC-1在甲功正常和甲减的小鼠中都能降低血浆胆固醇和TG水平，它也可以降低猕猴体内TC、LDL-C及脂蛋白(a)的水平。KB2115(eprotirome)已被证实可降低血清TC、LDL-C、apoB的水平[14]。KB2115的疗效是安全的，它不影响患者的TSH和T3水平且不会伴有心脏的不良反应。另外研究发现KB2115可能是通过促进胆汁酸的合成及增加胆固醇的排泄来发挥降低血脂作用[15]。目前，新的III期甲状腺素类药对联合或不联合使用他汀类药物高脂血症患者影响的研究正在进行。它们可改善血脂，加速能量消耗，减少心血管疾病的发生风险。2.2.2动脉粥样硬化的治疗⑴高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein，HDL)：研究发现HDL制剂能较大幅度地降低TG和TC的水平[16]。AS的病理学改变可从IV级转变为I级。同时对于血小板聚集率、全血及血浆粘度等AS病变的影响因素均有较显著的降低作用。⑵L精氨酸一氧化氮系统：高胆固醇饮食诱导的AS显著损害了主动脉NOS-NO及NO-CO系统，内源性NO及CO生成量减少与AS的发生发展密切相关。L精氨酸及血红素L赖氨酸盐分别通过增加主动脉NO及CO生成量而抑制AS进展。⑶抗氧化剂：维生素E和硒是抑制LDL氧化修饰的优选抗氧化剂，两者联合使用有叠加效应，能更有效地防治AS。血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)是由多种细胞产生的重要多肽生长因子。研究发现PDGF-β可能是促使血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)增殖及AS进展的主要原因。干扰素(Interferon，IFN)是一种广谱抗病毒剂，IFNα-2b通过下调PDGF-βmRNA可抑制VSMC增殖，并进一步抑制AS形成及发展[17]。⑷其他治疗方案：研究发现磷酸二酯酶抑制剂Rolipram能引起THP-1巨噬细胞源性泡沫细胞ATP结合盒转运蛋白A1(ATP-bindingcassettetransporterA1，ABCA1)表达和载脂蛋白A1(apolipoproteinA1，apoA1)介导的胆固醇流出成平行增加[18]。将apoA1基因构建成腺病毒载体导入小鼠骨骼肌为AS的基因治疗提供新的途径[19]。另外研究发现溶血卵磷脂可以促进巨噬泡沫细胞胆固醇外流。这一效应与溶血磷脂酰胆碱(Lysophosphatidylcholine，LPC)的细胞毒性之间没有关系，它与胞内第二信使细胞内钙浓度升高有关。研究认为氧化低密度脂蛋白(oxygeni