甲亢治疗若干问题(李2)

甲状腺功能亢进症治疗若干问题浙江大学附属第一医院内分泌科李成江1、甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶2、131I治疗甲亢再认识3、妊娠期甲亢的治疗甲巯咪唑VS丙基硫氧嘧啶◆抗甲状腺药物（ATD）于20世纪40年代开始应用于临床，至今仍是甲状腺功能亢进症尤其Graves病治疗的基础◆一般适用于两种情况：作为甲状腺功能亢进症（Graves病）的基本治疗，或作为放射治疗和外科手术前的准备用药◆对其作用机制、药代动力学及药效动力学的了解也比较深入，但在实际应用时仍有许多悬而未决、尚存争议的问题甲巯咪唑(1-甲基-2-巯基咪唑,他巴唑,MMI)-----咪唑类丙基硫氧嘧啶(6-丙基-2-硫氧嘧啶,PTU)-----硫脲类两种药物的主要作用机制是抑制甲状腺激素合成，对已合成的甲状腺激素无效PTU还能抑制T4在甲状腺和外周组织转化成T3，但所需的药物剂量较大（大于600mg/天）◆MMI的血浆半衰期明显长于PTU，可以采用单次顿服（30-45mg/日）的给药方法，与大剂量PTU（300-450mg/日)，分2-3次口服的疗效相当◆有许多研究发现MMI效果优于PTU，因其起效快、严重不良反应发生较少、患者的依从性更好一项回顾性研究：MMI10mg,tid(66例)或PTU100mg,tid(17例)，比较血清T4和T3恢复正常的速度，结果表明MMI治疗比PTU更快使甲状腺功能恢复正常另一项前瞻性临床试验显示：71例Graves病患者随机接受MMI15mg/天或PTU150mg/天治疗12周，每月检测FT3和FT4，MMI组所有时间点检测的FT3和FT4值均低于PTU组◆由于血浆半衰期较长，MMI可以每天一次顿服，而PTU需要多次给药◆前瞻性研究表明患者依从性比率（根据药片计数评估，按时服用80％以上的给药为依从性好）MMI为83％，PTU为52％，（p0.01）ATD不良反应总的发生率约1-5%，MMI和PTU均可引起，常见的药物副作用，如白细胞减少症、粒细胞缺乏症、皮疹、关节痛、胃肠不适等，两种药物的发生率类似但MMI导致的副作用呈剂量相关性，而PTU发生副作用与剂量无关。低剂量MMI几乎不引起不良反应，而PTU在任何剂量都可引起而药物源性肝炎和ANCA阳性血管炎多发生于PTU治疗的患者ATD严重不良反应包括◆粒细胞减少（缺乏）症◆药物性肝损害◆抗中性粒细胞胞桨抗体（ANCA）阳性小血管炎粒细胞缺乏症发生率为0.2%-0.5%，是最严重的不良反应，一般于治疗的前3个月内出现，表现为咽痛、发热、感染等PTU和MMI均能引发，但MMI用量低于10mg/日时很少发生药物性肝炎发生率低于0.5%，机制不清，多由PTU引起，包括药物性肝炎、肝坏死、肝功能衰竭等，MMI则引起胆汁淤积性黄疸ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内．据报道最早可在服药1天内发生．最长者可在1年后发生PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤，活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主主要表现为转氨酶升高PTU所致肝损害的确切机制尚不清楚。目前认为可能与机体的特异性体质反应有关，免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能在其中起重要作用。也有人认为PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性，引起肝小叶中心坏死PTU相关性肝损害严格确定诊断很困难，国外以肝活检或尸检确认之，国内开展很少Hanson学者提出诊断标准为：1、临床和生化检查证实有肝细胞损害；2、发病与用药时间相关；3、甲型或乙型肝炎亦无其它病毒感染的血清学所见；4、无急性肝病(如脓毒性休克)；5、无慢性肝病；6、未同时使用其它药物，尤其是已知对肝脏有损害的药物PTU相关性肝损害病人的治疗涉及两个问题：肝病治疗和甲亢治疗：前者应立即停用PTU并辅以支持治疗。大多数经停PTU和支持对症治疗后肝功能逐渐恢复正常。还有一些病人经肝移植恢复正常。甲亢的治疗，不再用PTU，肝功能恢复正常后可小心试用MMI，或选用131I放射治疗美国食品药品监督管理局（FDA）己向PTU药物标签提出警告，即有报导显示在成人与儿童用药者中均发现了严重肝损伤及急性肝功能不全MMI肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症主要表现为胆红素升高ANCA相关小血管炎是ATD治疗的严重毒性反应，PTU治疗比MMI治疗更常见◆年龄：各年龄段均有◆服药时间：PTU后数天-数年(9天-9年)◆受累系统：全身多系统损害,肾脏为主,其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症◆大多数病人都有抗中性粒细胞胞浆抗体，其中大多数为抗髓过氧化酶ANCAPTU引起ANCA相关小血管炎，全身系统受累：◆肾脏是最易受累的器官，可表现为急性肾功能衰竭、肾炎综合征，既可表现急剧起病，也可缓慢进展◆皮肤受累多表现为双下肢对称或不对称性紫癜，也可表现为皮肤溃疡◆关节受累多表现为关节疼痛，以大关节为主◆肺脏受累，严重者可肺出血，咯血，呼衰危及生命◆血液系统受累多表现为贫血，多为中重度贫血机制：PTU所致的ANCA相关小血管炎可能存在遗传易感因素(HLA2DR3与其密切相关)，在某种外因(如感染)的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶。髓过氧化物酶与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其他器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗髓过氧化物酶抗体。Choi等学者认为，PTU诱发的ANCA相关小血管炎可能与甲状腺本身有关，因为甲状腺过氧化物酶与髓过氧化物酶在结构上有一定的同源性，且在ANCA相关小血管炎患者血清MPO2ANCA滴度与甲状腺过氧化物酶抗体的变化呈对等性。诊断：服用PTU的患者，本身无肾、肺疾病或其他自身免疫性疾病，在PTU加量期,如出现血尿、蛋白尿、贫血、发热，痰中带血或咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等临床表，pANCA阳性，且具有高滴度的抗髓过氧化物酶抗体，并可识别多种抗原成分，停用PTU后，抗体滴度很快下降，且未服用过肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、青霉胺等易致血管炎的药物，则可诊断PTU所致的ANCA相关小血管炎。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和/或新月体性肾小球肾炎。治疗：怀疑PTU所致ANCA相关小血管炎时，应及时停用PTU，半数患者症状可很快缓解，一部分在应用糖皮质激素和/或环磷酰胺后也得以缓解，少数患者如发展为慢性肾功能不全时，则需要透析治疗。故及时停药、早期治疗是良好预后的关键。由于PTU与MMI等都有硫氢基团，存在交叉免疫反应，因此，停用PTU后不建议换用MMI治疗甲亢，宜行131I治疗或甲状腺次全切除术。PTU可抑制外周T4转化为T3，且不易透过胎盘，所以严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗，而轻、中度甲亢及甲亢维持治疗首选MMI体内试验显示MMI治疗者胎儿脐血和母血中MMI比例为0.72～1.00，而PTU仅为0.27～0.35，提示胎盘通过率PTU低于MMI。传统观点认为MMI可引起多种先天性异常，如皮肤发育不良、鼻后孔闭锁、气管-食管瘘及精神发育迟缓等，少有报道PTU致先天异常。FDA建议：•PTU应该用于不能耐受MMI、或因首次治疗而不适合放射性碘及手术治疗的患者•儿童患者若非对MMI过敏或不能耐受、及缺乏其它可行治疗方案，则不应使用PTU对其治疗•因观察发现胎儿畸形与妊娠早期应用MMI相关，故妊娠前3个月内的患者可采用PTU治疗131I治疗甲亢再认识◆1942年Hertz和Hamilton用131I治疗甲亢成功并一直沿用至今，成为甲亢治疗的经典方法之一◆我国1958年开始131I治疗甲亢，已有54年历史，积累了丰富的经验◆目前，我国Graves病131I治疗的比例已超过22%美国1995年确立甲亢治疗首选131I方法。1996年报告甲亢首选131I治疗占甲亢治疗的80%，ATD疗法占20%。后来总体上超过70%甲亢131I治疗优点方法简便疗效肯定安全无创作用持久没有痛苦温和耐受适应证广副作用轻经济实用复发率低不需住院并发症少效益成本比最高，是放射性核素治疗学最成熟和应用最广泛的方法甲亢131I治疗的适应证(1)中华人民共和国卫生部医政司（1997）：《核医学诊断与治疗规范》1.甲状腺中度弥漫性肿大、25岁以上患者2.抗甲状腺药物治疗无效、过敏或复发者3.有手术禁忌证、不愿手术或术后复发者4.甲状腺摄取131I后，其有效半衰期3天者甲亢131I治疗的适应证(2)中华医学会（2004.3）：《临床技术操作规范•核医学分册》1.Graves甲亢患者2.抗甲状腺药物疗效差、过敏或多次复发、或术后复发的青少年Graves甲亢患者3.Graves甲亢伴白细胞或血小板减少的患者4.Graves甲亢伴房颤的患者5.Graves甲亢合并桥本摄131I率增高的患者甲亢131I治疗的相对适应证中华人民共和国卫生部医政司（1997）：《核医学诊断与治疗规范》1.年龄小于25周岁的甲亢患者2.甲亢合并心脏病或肝病患者3.甲亢伴白细胞或血小板减少4.结节性甲状腺肿合并甲亢者5.甲状腺131I有效半衰期3天者甲亢131I治疗的禁忌证(1)中华人民共和国卫生部医政司（1997）：《核医学诊断与治疗规范》1.妊娠而不愿终止妊娠的甲亢患者2.甲状腺极度肿大并有压迫症状者甲亢131I治疗的禁忌证(2)中华医学会（2004.3）：《临床技术操作规范•核医学分册》1.妊娠或哺乳期患者2.急性心肌梗死患者3.严重肾功能障碍的患者131I治疗剂量◆在我国，计算法是目前是最常用的方法，符合个体化治疗◆半固定剂量法和固定剂量法，方法简单，个别医院使用◆无论是使用哪种方法，均会发生治疗后甲减，使用固定剂量法，甲减的发生几率高于其他方法131I治疗剂量难有最佳剂量一次治疗后刚好达到甲功正常是困难的未被破坏的组织在促甲状腺激素受体的反复刺激下可能导致甲亢复发一般来说，治疗后发生甲减更常见SridamaV,McCormickM,KaplanEL,FauchetR,DeGrootLJ.Long-termfollowupstudyofcompensatedlow-dose131ItherapyforGraves’disease.NEnglJMed1984;311:426-32.DouglasS.Ross,M.D.RadioiodineTherapyforHyperthyroidism.NEnglJMed2011;364:542-50131I治疗甲亢的目的尽早治愈甲亢（甲减或甲功正常）、缩短甲亢持续时间而不是避免甲减的发生，已成为公认的131I治疗目标要求大剂量131I比小剂量131I治疗能更快实现甲亢治愈，从而降低甲亢相关的死亡率。131I治疗是安全的，但是大多数患者会发生治疗后甲减，需要个体化剂量的甲状腺激素终生替代治疗。这种疗法既解决了甲亢的治疗问题，也最大限度降低了甲减相关性疾病发生率——美国内分泌医师学会（AACE）甲亢及甲减临床指南对131I治疗后甲减的认识◆过去认为：甲减是131I治疗的并发症或副作用等◆现在观点：甲减是治疗的一种转归或是期望的结局相比甲亢甲减的治疗更容易，危害程度更轻妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢主要包括两种类型◆妊娠一过性甲状腺毒症(gestationaltransientthyrotoxicosis,GTT)，与hCG浓度增高有关，是妊娠早期甲亢最常见的原因◆妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT临床特点◆常在妊娠前三个月发生◆是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的程度相关◆无自身免疫性甲状腺疾病史◆TRAb及TPOAb阴性◆甲状腺功能的改变多为暂时性，不需治疗◆妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐，◆体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症妊娠期甲亢的治疗抗甲状腺药物治疗首选手术治疗合适时机放射性131I治疗禁忌妊娠期甲亢ATD的比较丙硫氧嘧啶甲巯咪唑胎儿/母体药物浓度比0.27-0.350.72-