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1、项目名称：健脾补肾方治疗慢性肾炎蛋白尿的临床研究2、研究前景分析2.1、国内外研究现状（一）慢性肾炎病因病机经过近三十年的研究、探讨，目前中医学界对慢性肾炎的病因病机基本达成共识，即本责之于肺、脾、肾三脏，标为湿、瘀，由于没有全国性的证候研究证据支持，加之受地域、学术观点的影响，在具体认识上还有不同观点。《内经》曰：“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。慢性肾炎之发病，是在脏腑亏虚，正气不足的基础上，遭受外邪或内伤因素，导致脏腑机能损伤，病理产物生成，产生慢性肾炎本虚标实的病机特点。在疾病过程中，脏腑亏损不复致病理产物难以消除，病理产物又使脏腑愈加亏损，二者相互为害，形成恶性循环。关于外邪，戴京璋[1]认为是“虚邪贼风”，其根据是慢性肾炎与《素问·风论·奇病论》等篇章中“肾风病”在症状病机方面有诸多相似之处；杜雨茂[2]认为风、寒、湿、热及疮毒皆可作为外邪。至于脏腑亏损的范围，刘红等[3]认为主要是脾肾虚损；戴京璋[1]主张以肾为主，涉及肝、脾；杜雨茂[2]则认为肺、脾、肾三脏皆有亏损。慢性肾炎发展中，形成病理产物，造成病程迁延反复，对此各位作者有不同认识。章继东[4]结合现代医学研究，认为免疫反应引起肾小球毛细血管内凝血符合“瘀血”的概念，故力倡“瘀血”观；蒋希勇[5]根据“血水同源”，“血不利为水”的理论，推测“瘀血”与“水湿”是主要病理产物。“蛋白尿”无恰当的中医病名，古典医籍中亦无具体的论述。但文献研究表明，蛋白与中医学精气、清气、精微的概念类似，蛋白尿可归于“精气下泄”。临床大多认为，其病因病机为肺、脾、肾三脏虚损，以脾肾虚弱、封藏固摄失司为主，但又常与气滞、血瘀、湿阻或外邪侵袭有关。王惠英[6]总结吕仁和教授经验，认为蛋白质为人体之精华物质，由脾化生，由肾封藏，精气为水谷精微所化，来源于后天之本——脾胃，故肾气虚，气化无权，精关不固，封藏失司，精微下泄，则蛋白质随小便漏出。尚相比等[7]总结时振声教授经验，认为肾不藏精，脾不摄精或脾不升清，可致精气下泄而出现蛋白尿，其原因:一则气血阴阳亏损，影响脾肾的摄藏功能；二是其它脏腑病变的影响，如肝失疏泄，木逆侮土，脾不升清，精微下泄；肺气胇郁，宣降不利，脾气散精不得归于肺而布散全身，形成蛋白尿；久病入络化瘀，肾络瘀阻，精气不能流畅，壅而外溢，精微下泄。任秦有等[8]认为本病的根本是脾肾虚弱，精关不固，精气下泄所致。纪延龙等[9]认为，慢性肾炎蛋白尿其病变主要在肾，但与肺、脾、肝均有内在联系，常表现为两个方面，即虚、实两端，虚者责之五脏气血阴阳亏虚；实者责之本虚标实，有湿浊(热)、血瘀等不同。王祥生[10]认为，脾虚失键，不能摄精，精微下注，或肾虚精关不固，肾不藏精，精气下泄，均可致蛋白尿。又由于脾肾亏虚，易招致外邪侵袭，并可产生湿热、瘀血等病理产物；而湿热内蕴，困脾恋邪又是诱发和加重蛋白尿的主要因素，使虚者愈虚，实者愈实，形成本虚标实格局，久治不愈，瘀血作为病理产物，又反过来影响机体，加重脏腑功能失调，造成恶性循环，使蛋白尿经久不消。（二）慢性肾炎的临床治疗聂红梅[11]运用无比山药汤（《太平惠民和剂局方》）治疗慢性肾炎普通型86例，结果完全缓解30例，显效22例，好转15例，缓解率34.8%，有效率89.5%；余伟民[12]运用补阳还五汤（黄芪、当归、赤芍、地龙、川芎、红花、桃仁）治疗慢性肾炎52例，有效率86%；叶景华[13]自拟方（以鹿衔草、金雀根、怀牛膝、黄柏、半枝莲、益母草、菝葜、徐长卿、白茅根、山海棠、肿节风为基本方，随证加减）治疗110例，完全缓解率37.3%，总有效率87.3%；李慧[14]运用益肾活血方，基本方药：生芪、川芎各30g，干地黄、鸡血藤各15g，女贞子、丹参各12g，杜仲、淫羊藿、茯苓、地龙各10g，川芎30g，服用8周，治疗76例，结果临床缓解9例，显效19例，有效28例，总有效率73.7%。时振声[7]教授治疗慢性肾炎蛋白尿属脾气虚弱者，用香砂六君子汤、参苓白术散、黄芪大枣汤；肾阴虚用六味地黄丸、左归丸；肾阳虚用金匮肾气丸、右归丸之类；肾气不固或肾精亏损，则用五子衍宗丸合水陆二仙丹、桑螵蛸散。吕仁和[6]治疗慢性肾炎蛋白尿基本方：黄芪、当归、金樱子、芡实、丹参、猪苓。临证加减：脾、肾气阴两虚者合健脾汤加减；肝肾气阴两虚者，合二至丸或杞菊地黄汤加减；肾阴阳俱虚者，加杜仲、川断、生地、枸杞子、白芍、仙灵脾等调补阴阳；兼气郁者加柴胡、枳壳、厚朴等；兼血瘀者加川芎、红花、桃仁、丹参等；兼痰湿者加陈皮、半夏、茯苓、竹茹等；兼湿热者加苍术、黄柏、牛膝、车前子；兼热毒者加银花、连翘、黄芩、牛蒡子、板兰根等。王祥生[10]治疗顽固性蛋白尿分六型辨治，（1）脾气虚陷，精微下注，治宜补益脾气，温健中焦，方用香砂六君子汤加减；（2）下元虚弱，肾精不固，治宜温补下元，固精收涩，方用水陆二仙丹加减；（3）脾肾两亏，精气外泄，治宜脾肾双补，益气固精，方用大补元煎加减；（4）营卫失调，外邪入侵，治宜调和营卫，解毒祛邪，方用玉屏风散加减；（5）湿热内蕴，三焦郁阻，治宜清化湿热，通畅三焦，方用三仁汤加减；（6）气虚血瘀，精微外溢，治宜益气补虚，活血化瘀，方用桃红四物汤加减。纪延龙等[9]整体辨证归纳为六法:（1）培补脾肾法:方用补脾益肾汤加减；（2）滋养肺肾法:方用参麦地黄汤加玄参、白茅根等；（3）固肾养阴法:方用杞菊地黄丸加首乌、石决明、珍珠母、怀牛膝；（4）补肾固涩法:方用五子补肾丸加金樱子、芡实、莲子、白果等；（5）化湿运脾法:方用平胃二陈汤加薏苡仁、泽泻、车前子；（6）活血化瘀法:方用桃红四物汤加丹参、路路通、水蛭等。叶景华[15]对反复持续蛋白尿、镜下血尿，属脾肾两虚者，常用归脾汤合无比山药丸加减，药用党参、黄芪、山药、熟地黄、茯苓、仙鹤草等。任秦有等[8]以益气补肾法（基本方:黄芪30～60g，党参、山药各30g，熟地、山萸肉、鹿含草、芡实、金樱子各15g，茯苓、泽泻、丹皮各10g，益母草20g等）治疗42例慢性肾炎蛋白尿患者，完全缓解16例，基本缓解9例，好转11例，无效6例，总有效率85.7%。骆继杰[16]以益母地黄益肾汤（药用益母草、半边莲、黄芪、熟地、山药、泽泻、山茱萸、牡丹皮、茯苓、苏叶）随证加减，治疗122例慢性肾炎，蛋白尿(+～++++),经过1～6个月治疗后，蛋白尿完全消失68例，持续微量14例，明显减少32例，无效8例。程广书等[17]以自拟蛋白清（基本方如菟丝子15g，女贞子15g，黄芪30g，芡实30g，金樱子15g，玉米须30g等）随证加减，治疗54例慢性肾炎蛋白尿患者，完全缓解10例，基本缓解16例，有效22例，无效6例，总有效率88.8%。（三）尿蛋白损害肾脏的机制1尿蛋白对肾小球系膜的毒性作用研究证实蛋白尿有明显的系膜毒性，这是由于通过肾小球基膜滤过的大分子物质在系膜区过度堆积，造成系膜细胞（Mc）损伤，促进Mc增生及基质合成增多，导致系膜硬化。滤过的各类大分子物质中低密度脂蛋白（LDL）对系膜的损伤作用最为显著。体外研究证明，LDL与Mc相应受体结合后刺激Mc原癌基因c-fos和c-jun表达，从而导致细胞增生[18]；同时诱导单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）、血小板源性生长因子（PDGF）以及细胞外基质（ECM）的产生，加重肾小球的炎性反应和硬化过程[19]。此外，LDL可被Mc或巨噬细胞作用生成氧化LDL，这种修饰后的脂蛋白对Mc的毒性更强。2尿蛋白损害肾小管间质众所周知，正常情况下大分子蛋白质不能进入肾小管，部分白蛋白可通过基膜到达肾小囊，而相对分子量小于40000的蛋白质则可进入肾小管。其中由肾小球滤过的白蛋白能够被近端小管上皮细胞重吸收，这是由于肾小管上皮细胞的表面存在白蛋白受体（megalin，cubilin），白蛋白与受体的结合介导了细胞摄粒作用，之后在溶酶体进行分解。当肾小球基膜的屏障作用受损时，大分子蛋白质进入肾小管，和小分子蛋白质竞争性地被肾小管上皮细胞重吸收。蛋白质含量的过度增多，使溶酶体活性增加，肾小管刷状缘脱落，直接损害了小管上皮细胞结构的完整性。对被动性Heymann肾炎大鼠的研究显示，尿中溶菌酶的排泄与白蛋白排泄的程度紧密相关。此外，对蛋白尿大鼠模型的研究证实肾小管上皮细胞存在明显的增生[20]，而这些增生反应常伴有多种血管活性物质、炎症前物质和细胞因子的产生，且具有浓度依赖性，其中包括内皮素－1（ET-1），RANTES（调节活化正常T细胞表达和分泌）、MCP-1等[21]。这些物质的释放导致单核/巨噬细胞和T淋巴细胞迁移至肾间质，促进ECM的合成和间质纤维化。研究蛋白尿患者肾活检资料发现，肾间质炎症细胞浸润数量与尿蛋白程度相关，而这些细胞在小管间质损伤中起着极其重要的作用[22]。其中间质巨噬细胞是许多血管活性物质、促纤维生长因子和细胞因子的来源，成纤维细胞和肌纤维母细胞会产生细胞外基质蛋白，导致间质进行性纤维化。此外，肾小管上皮细胞、肌纤维母细胞和巨噬细胞又是转化生长因子β（TGF-β）的重要来源，而TGF-β是目前已知的最重要的致纤维化的细胞因子。另外，肾组织对ECM的分解能力降低也导致肾间质纤维化，目前已知组织金属蛋白酶抑制物—1（TIMP-1）和纤维蛋白溶酶原活化抑制物—1（PAI-1）是两种主要的ECM降解抑制剂，研究证实间质巨噬细胞也可产生TIMP-1和PAI-1，从而抑制细胞外基质蛋白的分解，加重间质纤维化。尿蛋白诱导致炎因子和致纤维化因子的上调机制目前仍未完全明了。最近研究提示核因子-ĸB（NF-ĸB)在其中起着重要的作用[23,24]。正常情况下NF-ĸB以非活化形式存在于肾小管上皮细胞，一旦受到刺激NF-ĸB会由抑制亚型（IĸB）释放，进而促进多种靶基因的转录活化，其中包括RANTES，白介素—1（IL-1）、IL-2、IL-6、MCP-1、肿瘤坏死因子（TNF）、粘附分子以及多种致炎症物质。研究表明在高浓度白蛋白中培养的肾小管上皮细胞有浓度依赖性的NF-ĸB产生增多。应用抗氧化药物阻断NF-ĸB的活性，可阻止由蛋白尿引起的小管间质损伤[25]。更令人感兴趣的是血管紧张素转换酶抑制剂可使NF-ĸB的活性降低[26]。蛋白尿患者尿氨的生成增多在间质纤维化的发生中也起一定的作用。氨可引起补体旁路途径激活以及C5b-9膜攻击复合物的形成，进一步促进细胞因子释放，并刺激胶原产生增多，加重小管间质病变[27]。此外，蛋白尿可引起小管间质缺血缺氧加重，这是由于肾小管重吸收和消化蛋白质时需消耗大量能量，造成肾小管缺氧，氧自由基生成增多，引起小管细胞损伤。HGF是1980年发现的一种能刺激肝细胞生长的多效性因子，随后证实HGF除启动肝再生，促进细胞分裂、扩散及迁移外，尚可刺激肾小管细胞、角质细胞、黑色素瘤等细胞DNA合成。最近研究表明肾组织中HGF浓度为肝脏的4倍，并且在肾脏胚胎发生、发育和出生后生理病理过程中起重要作用。在肾脏，HGF仅由间充质来源的细胞生成，包括肾小球系膜细胞、内皮细胞、间质成纤维细胞和巨噬细胞[28]；HGF必须与C-MET受体结合才能发挥其生物学功能，C-MET是原癌基因编码的酪氨酸激酶型受体，C-MET受体的表达更普遍、更广泛，不仅在肾小球的足细胞、系膜细胞、内皮细胞有不同程度C-MET表达，肾小管细胞有大量C-MET受体表达，特别是远端小管和集合管[29]，甚至在特定情况下，HGE刺激也可使肾间质成纤维细胞表达低水平的C-MET[28]。HGF能明显改变肾小球血流动力学，降低肾小球毛细血管压力[30]，进而改善了肾小球的高滤过状态，抑制毛细血管扩张；还可以通过抑制TGF-β1的表达来阻止肾小球血管丛肥大[31]，以此减轻肾小球的损伤；还能特异性地作用于血管内皮细胞，通过再生和修复肾小球毛细血管促进损伤肾小球的恢复[32]。在正常肾脏中，内源性HGF通过促有丝分裂作用维持肾小球内皮细胞的生长，维持肾脏的正常结构和功能[33]；肾脏损伤时，HGF促进损伤的内皮细胞再生，抑制系膜细胞的非正常生长，减轻肾小球损害[34]；同时亦可依赖BC