第一讲糖尿病现代医学研究进展20091025

第一讲糖尿病现代医学研究进展天津中医药大学中医药研究院张德芹研究基地：天津中医药大学中医药研究院办公电话：2747787413114898582E－mail:[e-mail]1糖尿病的定义2糖尿病的流行病学概况3糖尿病的发病原因4糖尿病的发病机制5糖尿病的病理表现6糖尿病的诊断标准7糖尿病的临床治疗主要内容1.糖尿病的定义糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等“三多一少”的症候群。临床上主要分为胰岛素依赖型糖尿病——1型糖尿病（insulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）非胰岛素依赖型糖尿病——2型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）早期临床可无症状，随着糖尿病病程延长，糖、脂代谢紊乱的加重,可导致心脑血管、肾、视网膜、神经等组织器官的慢性进行性病变。若得不到及时恰当的治疗，则发生糖尿病性心病、脑病、肾病、视网膜病变及糖尿病足等并发症，为糖尿病致死或致残的重要原因。少数病人还可发生糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急重并发症而危及生命。1.糖尿病的定义2.糖尿病的流行病学概况2.1糖尿病发病迅猛增长，形势严峻WHO1997年报告，全世界糖尿病患者1.35亿，其中90%为2型糖尿病，估计至2050年，全球糖尿病患病数将达3亿，较目前增长近两倍。目前，糖尿病已成为严重危害人类健康的全球性流行的多发病，其持续增长的流行病学趋势已成为严重的公共卫生问题。糖尿病及其并发症给人类带来的危害也越来越大，其流行趋势主要具有以下几方面的特点：199720501.35亿3亿2.糖尿病的流行病学概况我国糖尿病患病率正在急剧增高，据全国人群调查资料结果显示，目前我国约有4000万糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占85%以上，此外，还有4000万糖耐量减低患者，这两种疾病的人数分别列居世界第2位，仅次于印度而高于美国。4000万糖尿病患者85%2型糖尿病4000万糖耐量减低患者2.糖尿病的流行病学概况2.2脂代谢紊乱相伴而生，糖脂互扰糖尿病并发症之多，居群病之首。尤其是高脂血症在糖尿病人群中发病率很高，是糖尿病最常见的并发症之一。Udawat等观察了500例糖尿病患者，89%的患者有血脂异常。有关资料显示，糖尿病脂代谢紊乱患病率是非糖尿病的2倍，其最常见的脂代谢紊乱是高甘油三酯（triglyceride，TG）血症及低高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）血症。2.3心血管并发症接踵而至，伏机四起糖尿病致死的主要原因是动脉粥样硬化性心血管并发症。据统计，约70%～80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症。1989年美国糖尿病协会（AmericanDiabeticAssociation，ADA）认为糖尿病发生大血管病变的三大危险因素为高血压、高血脂及吸烟。1998年英国糖尿病前瞻性研究表明，糖尿病人死于心血管并发症相关的危险因素，除高血糖和高血压外，另外重要的危险因素就是血脂异常。因此，探讨糖、脂代谢紊乱的发病机理，寻找积极有效的防治方法，对防治糖尿病各种血管并发症的发生和发展，降低死亡率具有十分重要的临床意义。2.糖尿病的流行病学概况3.糖尿病的发病原因3.1遗传因素2型糖尿病具有较高的遗传倾向遗传因素的作用主要表现在：①有明显的家族史②呈明显的家族聚集现象关于糖尿病的发病原因，1型糖尿病已研究得较为深入，可能与人类白细胞抗原系统及基因突变等有关。2型糖尿病的发病机制较为复杂，通常是遗传因素与环境因素相互作用的结果。据统计，糖尿病患者父母糖尿病患病率达85%，直系三代连续有糖尿病家族史者为46%，子女中患隐性糖尿病者达53%。单卵双胎孪生子2型糖尿病发病的一致性为90%。Ohlson等[16]研究发现，有糖尿病家族史者发生糖尿病的危险较无糖尿病家族史者高2.4倍。近年来，糖尿病、高脂血症、高血压等在同一个体及同一家族的聚集现象日益引起人们的重视。Carmelli等[20]认为有一个共同的潜在因子导致这种代谢综合征，遗传因素可能是重要的决定因子｡3.糖尿病的发病原因3.1遗传因素肥胖是引起胰岛素抵抗、2型糖尿病糖脂代谢紊乱、心脑血管疾病的重要危险因素之一。近年肥胖引起的糖尿病、高脂血症、冠心病等已越来越多地受到国内外学者的关注。Abate等[24]报道肥胖和体脂分布异常是引起2型糖尿病的主要原因。据ADA报告，大约85%肥胖者患2型糖尿病，在轻、中、重度肥胖者中发生2型糖尿病的危险性分别是正常体重者的2倍、5倍和10倍，并且肥胖持续的时间越长，发生2型糖尿病的危险性越大。肥胖可降低组织对胰岛素的敏感性，超重30%以上时胰岛素敏感性降低50%。3.糖尿病的发病原因3.2肥胖因素3.3环境因素3.3.1饮食因素:首先不合理的膳食结构是2型糖尿病发病率快速增长的重要原因之一。Marshall等[26]研究表明，每日摄入脂肪增加40g，其发生糖尿病危险增加3.4倍。随着社会经济的发展，人民生活水平的不断提高，传统生活方式改变为现代方式，我国城乡居民的膳食结构也发生了很大的变化，经常摄入高糖、高脂肪、高热量及低纤维成分的食物，促使2型糖尿病发病率迅速增加。3.糖尿病的发病原因不合理的饮食结构，低运动量、精神障碍等因素为2型糖尿病的易患因素。3.3环境因素3.3.2运动因素：体力活动水平与2型糖尿病发病率之间呈负相关。一天的能量消耗每增加500千卡，其发病危险降低6%[27]。体力活动能增加骨骼肌和脂肪组织对胰岛素的敏感性，有规律的体力活动能增强胰岛素功能，体力活动少的人群糖尿病发病率要比体力活动多的人群高2～3倍[28]｡3.糖尿病的发病原因3.3.3心理因素：糖尿病作为一种心身疾病，其发生发展与转归不仅与各种生物因素有关，而且还与社会心理因素有关[29]。许多学者对糖尿病伴发精神障碍进行了研究[30]。Grandinetti等[31]提出心理方面的疾病如抑郁、焦虑与2型糖尿病的起因有关，并且能影响糖尿病进程。高北陵等[32]以131例糖耐量减低者和91例糖耐量正常者作为研究对象，对其血糖、口服葡萄糖耐量试验(OGTT）和紧张性生活事件进行随访评定，结果提示紧张性生活事件对糖尿病的发生有显著影响，情绪障碍可引起免疫功能异常，抑郁心理状态可影响体内糖、脂代谢，使机体对糖、脂代谢的调节能力降低，引发糖尿病。3.糖尿病的发病原因3.3环境因素糖尿病糖、脂质代谢紊乱的发生机制是糖尿病研究领域的重要内容。目前糖尿病糖、脂代谢紊乱的发生机制尚未完全阐明。纵观数十年来糖尿病发病机制研究进展，学者们主要从神经内分泌调节、胰岛素抵抗、糖毒性作用、脂毒性作用、细胞凋亡、遗传缺陷、氧化应激等方面进行了广泛而深入的研究探索。4.糖尿病的发病机制在以往的糖、脂代谢紊乱形成机制研究中，人们把注意力主要集中在外周酶学方面，有关神经内分泌调控通路在糖、脂代谢紊乱形成机制中作用的报道相对较少。自1977年Besedovsky第一次提出神经－内分泌－免疫网络（neuro-endocrine-immunitynetwork,NEIN）假说[33]以来，神经、内分泌、免疫三大系统之间的相互关系得到了广泛关注。NEIN中任何环节的紊乱均不可避免地影响其它系统的功能，从而导致相关疾病的产生。目前，糖尿病糖、脂代谢紊乱与NEIN的关系已引起重视。从NEIN调节角度看，糖尿病糖、脂代谢紊乱的本质是糖、脂代谢的调节发生障碍，进而引起糖尿病及其并发症的产生。4.糖尿病的发病机制4.1神经－内分泌调节功能紊乱4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节中枢神经系统主要通过NEIN中的下丘脑－垂体－肾上腺轴(hypothalamicpituitaryabrenocorticol，HPA）下丘脑－垂体－甲状腺轴（hypothalamicpituitarythyroid，HPT）下丘脑－垂体－胸腺轴（hypothalamicpituitaryadrenalthymus，HPAT）下丘脑－垂体－性腺轴（hypothalamicpituitarygonad，HPG）外周交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）副交感神经系统(parasympatheticnervoussystem,PNS)对糖代谢、脂代谢产生调控作用4.1神经－内分泌调节功能紊乱来源于中枢神经的神经递质信息作用于下丘脑使其合成和释放促肾上腺皮质激素释放激素后经垂体门静脉系统进入垂体刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）ACTH经血液循环到达肾上腺4.1.1中枢神经对糖、脂代谢的调节直接参与糖、脂代谢调节刺激肾上腺皮质合成和释放以皮质醇为代表的糖皮质激素（GCS)肾上腺髓质合成和释放肾上腺素和去甲肾上腺素4.1神经－内分泌调节功能紊乱4.1.2交感神经对糖、脂代谢的调节4.1神经－内分泌调节功能紊乱中枢神经可通过兴奋交感神经系统、副交感神经系统，调节激素的分泌，影响糖、脂代谢。交感神经末梢释放的肾上腺素、去甲肾上腺素对糖、脂代谢有不同的影响。肾上腺素主要生理机制作用表现在：①促使糖原分解，降低糖原合成②促进糖异生③抑制胰岛素分泌及葡萄糖摄取引起血糖升高是一种强烈的缩血管神经递质，对肝糖产生的作用小于肾上腺素，可影响细胞对脂质的吞噬。Shafi等[38]研究认为，去甲肾上腺素可能通过增加平滑肌细胞胆固醇的摄取促进AS的发展。Born等[39]报道，去甲肾上腺素可通过影响血管壁细胞对脂质的转运而造成脂质的沉积。去甲肾上腺素是调节糖代谢的重要器官，胰岛内β、α、δ细胞受交感、副交感神经支配。胰腺交感神经兴奋胰岛内α细胞胰高糖素分泌增加胰岛内β细胞胰岛素分泌减少血糖升高副交感神经兴奋胰岛内α细胞胰高糖素分泌减少胰岛内β细胞胰岛素分泌增加Benthem等[41]研究发现：胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）：主要指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗，是2型糖尿病糖、脂代谢紊乱重要发病机制之一。产生胰岛素抵抗的机制十分复杂，近年来科研工作者对胰岛素、胰岛素受体及其受体后信号转导进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗的分子机制有了进一步的理解。目前认为胰岛素抵抗按受体水平的不同分为三类作用缺陷：受体前水平缺陷受体水平缺陷受体后水平缺陷4.糖尿病的发病机制4.2胰岛素抵抗胰岛素结构异常胰岛素生物活性降低胰岛素抗体产生内源或外源胰岛素拮抗激素增加均属于胰岛素受体前水平缺陷的常见表现形式。其中，胰岛素基因突变引起的结构异常和生物活性降低是胰岛素受体前水平缺陷的主要表现。4.2.1胰岛素受体前水平缺陷4.2胰岛素抵抗胰岛素结构异常：胰岛素基因突变，变异胰岛素的生物活性降低，不能循正常途径代谢，半衰期延长，血中浓度增高表现为高胰岛素血症引发2型糖尿病。迄今已报道的异常结构胰岛素有B25苯氨酸被亮氨酸取代，B24苯丙氨酸被丝氨酸取代，A3缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素综合征。胰岛素生物活性降低：主要是胰岛素原过多。正常情况下，胰岛β细胞分泌的胰岛素中约含5%胰岛素原。胰岛素基因突变，胰岛素原中C肽与胰岛素的连接点精氨酸由组氨酸替代，导致胰岛素原经蛋白酶作用时水解不完全进入血循环，引起高胰岛素原血症，其生物活性只有胰岛素的5%，表现为糖耐量减低或2型糖尿病[42]｡4.2.1胰岛素受体前水平缺陷4.2胰岛素抵抗胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合，将胰岛素信号通过胰岛素受体（insulinreceptor，InsR）从细胞膜外转入膜内。胰岛素受体是由2个α亚基和2个β亚基异源四聚体组